藥物中間體6—氟—4—色滿酮合成方法的改進(jìn)

摘要：6-氟-4-色滿酮是醫(yī)藥生產(chǎn)中常用的一種藥物中間體，它的合成方法有很多。本文選擇起始原料對氟苯酚與3-氯丙酸，通過碘化鉀與聚乙二醇PEG-400進(jìn)行催化，再用濃硫酸與之產(chǎn)物對氟苯氧丙酸進(jìn)行環(huán)化，合成6-氟-4-色滿酮。這種改進(jìn)后的藥物中間體6-氟-4-色滿酮的合成方法具有操作簡便、反應(yīng)時(shí)間短、收率高以及安全性高等優(yōu)點(diǎn)。本文即主要介紹了這種合成方法，僅供參考。

關(guān)鍵詞：藥物中間體；6-氟-4-色滿酮；合成方法

自然界中的滿酮類化合物具有特殊的藥理活性，可以用之作為藥物中間體來合成許多藥品[1]。6-氟-4-色滿酮是滿酮類化合物的一種，其主要用于合成醛糖還原酶抑制劑等[2]。6-氟-4-色滿酮同時(shí)還屬于含氟有機(jī)化合物，其脂溶性和疏水性較高，用之生產(chǎn)的醫(yī)藥具有毒性低、藥效高、用量少以及代謝能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此在許多新醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用[3]。但與此同時(shí)，6-氟-4-色滿酮的生產(chǎn)價(jià)格也比較昂貴，這主要與其合成方法有關(guān)。目前6-氟-4-色滿酮的合成主要有兩種途徑，而筆者在傳統(tǒng)途徑的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改進(jìn)了其合成工藝，該合成方法具有操作簡便、反應(yīng)時(shí)間短、收率高以及安全性高等優(yōu)點(diǎn)。以下就來簡單介紹這種合成方法，僅供參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

本次實(shí)驗(yàn)主要應(yīng)用的設(shè)備有：顯微熔點(diǎn)測定儀，溫度計(jì)，紅外光譜儀 FTIR-8400S。主要應(yīng)用的試劑有：化學(xué)純3-氯丙酸、硫酸，分析純試劑若干。

1.2 對氟苯氧丙酸的制備

選用150mL規(guī)格的三口燒瓶（帶有溫度計(jì)、回流冷凝管以及磁力攪拌器），首先加入對氟苯酚5.6g+氫氧化鉀2.8g+水25mL，在室溫中攪拌15min，充分混合均勻，然后一邊攪拌一邊以恒壓滴液漏斗滴加3-氯丙酸6.5g+碳酸鉀8.3g+水38mL，30min滴完，充分混合均勻，再加入碘化鉀0.4g+聚乙二醇PEG-400 0.5g，加熱回流3h，冷卻后再一邊攪拌一邊滴加濃鹽酸直至pH值達(dá)到1，此時(shí)溶液中可見分層，再以冰水冷卻即可析出固體，經(jīng)過濾后以水重結(jié)晶，得到對氟苯氧丙酸1.9g，其為白色片狀晶體。計(jì)算總收率，約為25%（mp.84-85℃）。

1.3 6-氟-4-色滿酮的合成

取對氟苯氧丙酸 1.0g置入帶塞錐形瓶中，再加入濃硫酸6.5mL以溶解固體，此時(shí)溶液呈深綠色，將之于室溫下存放12h，之后加入冰水冷卻，即可析出淺黃色固體，經(jīng)過濾水洗后以50%乙醇重結(jié)晶，得到6-氟-4-色滿酮0.76g，其為白色針狀晶體。計(jì)算總收率，約為84%（mp.116-118℃）。

2 討論

2.1 合成對氟苯氧丙酸的投料比與投料方式對收率的影響

在合成對氟苯氧丙酸的過程中，固定對氟苯酚：氫氧化鉀=1：1，碳酸鉀：3-氯丙酸=1：1，觀察對氟苯酚：3-氯丙酸對收率的影響，詳見1。

分析表1發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑用量及反應(yīng)時(shí)間等條件一致時(shí)，對氟苯酚：3-氯丙酸=1：1.2時(shí)合成對氟苯氧丙酸的收率最高且投料較少。而在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中，使用3-氯丙酸時(shí)可稍微過量，因?yàn)檫@樣可以防止因3-氯丙酸部分水解而影響收率，以及易于產(chǎn)物的提純。

再者，在合成對氟苯氧丙酸的過程中，投料方式也對收率具有有一定的影響。為了促使對氟苯酚與3-氯丙酸充分反應(yīng)，本次實(shí)驗(yàn)中先用堿與對氟苯酚反應(yīng)生成酚氧負(fù)離子，再以碳酸鉀為縛酸劑與3-氯丙酸中和至弱堿性，然后再進(jìn)行投料，從而避免了3-氯丙酸消耗堿而減少酚氧負(fù)離子。

2.2 相轉(zhuǎn)移催化劑對合成對氟苯氧丙酸的影響

本次實(shí)驗(yàn)在合成對氟苯氧丙酸的過程中，采用了碘化鉀與聚乙二醇PEG-400進(jìn)行催化。之所以加入碘化鉀作為催化劑，一者是由于鉀離子是一種較強(qiáng)的親核試劑，二者是由于鉀離子可以與3-氯丙酸發(fā)生鹵素交換，并且其是一種較好的離去基團(tuán)。而之所以加入聚乙二醇PEG-400作為催化劑，一者是由于聚乙二醇PEG-400具有降低液體表面張力及液-液之間界面張力的作用，二者是由于聚乙二醇PEG-400有利于不同類物質(zhì)的相互擴(kuò)散和作用[4]。酚鹽與鹵代酸鹽在水中的親核取代反應(yīng)屬于一種均相反應(yīng)，不過由于水分子對酚氧負(fù)離子的包圍，導(dǎo)致其親核性減弱，所以需要加入聚乙二醇來解除水分子對其的包圍，從而加速其親核取代反應(yīng)，提高收率[5]。

2.3 環(huán)化劑對合成6-氟-4-色滿酮的影響

以往所采用的合成6-氟-4-色滿酮的方法，乃是參照國外相關(guān)方法而來的，即制備多聚磷酸PPA對對氟苯氧丙酸環(huán)合，但是所得到的收率均少于國外相關(guān)報(bào)道的90%以上。分析其原因，可能與采用PPA 對對氟苯氧丙酸環(huán)合，容易受溫度和時(shí)間等的影響而導(dǎo)致反應(yīng)物部分碳化，從而影響收率有關(guān)。所以，本文對這種方法進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，以濃硫酸代替PPA對對氟苯氧丙酸環(huán)合，只需于室溫下存放12h再行操作即可，不但操作簡便，且收率較高。

結(jié)語：

6-氟-4-色滿酮作為一種常用的藥物中間體，其一方面具有毒性低、藥效高、用量少以及代謝能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，另一方面合成成本較高。而筆者通過對國外合成方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，得到了一種新的6-氟-4-色滿酮的合成方法，具有操作簡便、反應(yīng)時(shí)間短、收率高以及安全性高等優(yōu)點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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[4]郭蘭弟，賈苗輝，楊更亮，魏春亮，管立，馬正月，祝士國. 硫色滿酮并氮雜環(huán)衍生物體外抗真菌活性及構(gòu)效關(guān)系研究[J]. 中國藥師，2009，（01）：15-17.

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基金項(xiàng)目：2017年安徽高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目“6-取代-4-色滿酮-2-羧酸的制備及其性能研究”（編碼：KJ2017A906）。