自身免疫性肝病診療現狀

摘要：自身免疫性肝病（AILD）主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosisi，PBC）、原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。本文就目前AILD的診斷及治療進行綜述，為臨床醫生對該類疾病的診治提供幫助。

關鍵詞：自身免疫性肝病，自身免疫性肝炎，原發性膽汁性肝硬化，原發性硬化性膽管炎，診斷，治療。

自身免疫性肝病是一組由自身免疫反應介導并過度激活從而出現慢性肝膽系統炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosisi，PBC）、原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。隨著對該組疾病不斷深入的研究，對其病因、發病機制以及診療方面取得了一定進展，但對于自身免疫性肝病中某些臨床特征不典型的病例或重疊綜合征的臨床診斷尚有一定難度，且該類疾病常表現有嚴重的肝臟病變，可進展為肝硬化甚至肝癌[1]，因此對該類疾病的早期診斷、治療及干預顯得尤為重要，本文就AILD的診療現狀做一簡要概述。

1 AIH的診斷及治療

AIH是由自身免疫反應介導累及肝臟實質的炎癥性疾病，多發于女性，任何年齡均可發病，以血清轉氨酶、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）升高及出現多種自身抗體為特征，其組織病理學特征為匯管區大量漿細胞浸潤及界面性肝炎。AIH的病情呈進行性、波動性、無特異性的癥狀和體征，常出現疲勞、食欲減退、惡心、腹痛、瘙癢及小關節疼痛等癥狀。

AIH診斷主要是基于臨床表現、實驗室檢查和組織學檢查進行綜合的評價，在排除各類病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、寄生蟲性肝病、遺傳代謝性疾病、甲亢相關性肝損害、血液系統疾病、布加綜合征等疾病后方可明確診斷。為了便于臨床應用，國際自身免疫性肝炎小組（international AIH group，IAIHG）分別于1993[2]年及1999年[3]制定并更新了AIH診斷積分系統。該診斷評分系統具有較好的靈敏性及特異性，但所涉及的指標多，應用較為復雜，該小組與2008年提出了AIH簡化診斷積分系統。該系統僅包括IgG、自身抗體、病理學及排除病毒性肝炎。當其積分≥6時，診斷AIH的特異性為97%，靈敏度為88%。Qiu[4]在一項405例肝病隊列研究中證明了簡化診斷積分系統在中國AIH患者中具有良好的敏感性和特異性。傳統的和簡化的AIH診斷積分系統均具有很高的敏感性和特異性，多項隊列研究表明：傳統AIH診斷積分系統敏感性高，尤其適用于不典型AIH的診斷，而簡化的AIH診斷積分系統特異性和準確性高，更適用于同時伴有免疫學特征的非AIH患者的診斷。

目前AIH的標準治療是糖皮質激素單用或與硫唑嘌呤連用。糖皮質激素單用時方案為：潑尼松起始劑量40-60mg/d，4周內逐漸減量至20mg/d，后每2-4周減量2.5-5mg，至維持計量的5-15mg/d。聯合治療方案為：潑尼松起始劑量30mg/d，4周內逐漸減量至10mg/d；聯合硫唑嘌呤50mg/d。在治療過程中須密切監測肝功能及免疫學指標，如臨床癥狀消失，生化指標正常，且肝組織學無炎癥活動，則提示病情緩解。對于應用標準療法應答不佳者，2015年EASL發布的AIH診治指南中提出可加大潑尼松龍和硫唑嘌呤劑量，對潑尼松、硫唑嘌呤不耐受者可分別給予布的奈德、嗎替麥考酚酯替換。

2.PBC的診斷及治療

PBC是一種病因及發病機制尚不清楚的慢性進行性膽汁淤積性自身免疫性肝臟疾病，好發于中老年女性，其生化特征為血清堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉肽酶（GGT）升高，免疫學特征為IgM升高和抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽性，病例學特征為小葉間膽管非化膿性炎癥。瘙癢和乏力時期早期主要癥狀[5]。

PBC的診斷一直以來都是參照2009年歐洲肝病學會制定的指南進行：①ALP>2倍正常值上限或GGT>5倍正常值上限；②AMA/AMA-M2陽性；③肝活組織病理學檢查有特征性膽管損害。以上三項中符合兩項者可確診[6]。近年來AMA陰性的PBC逐漸被認知，多方研究指出AMA陰性的PBC患者于AMA陽性的PBC患者有同等的治療需求[7]。

目前，熊去氧膽酸（UDCA）是被AASLD指南和EASL指南推薦治療PBC的唯一有效藥物，具有利膽、抑制肝細胞凋亡及調節免疫作用。UDCA治療PBC的推薦劑量為13-15mg/（kg.d），長期口服，UDCA的應答決定PBC患者的預后，目前應答標準有“巴黎標準”：經UDCA治療1年時的血清TBIL水平≤17.1umol/ L、AST≤2倍ULN、ALP≤3倍ULN。“巴塞羅那標準”：血清ALP下降40%或降至正常。對于UDCA應答不佳的患者，治療尚無統一標準，許多藥物包括皮質類固醇、甲氨蝶呤、環孢霉素A、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等多次被各方研究所提及，但治療效果有爭議，缺乏大樣本隨機對照臨床研究證據。

3.PSC的診斷及治療

PSC是一種原因不明的以肝內外膽管進行性炎癥、纖維化和節段性狹窄為特征的慢性進展性膽汁淤積性肝病。最終進展為膽汁性肝硬化及肝功能衰竭，部分患者發展為膽管癌。

PSC的診斷尚無統一標準。2015年美國胃腸病學院（ACG）PSC實踐指南提出PSC患者臨床表現有：①慢性膽汁淤積性肝病的生化學異常，如ALP水平大于正常的上限2倍持續6個月；②ERC或MRCP示肝內外膽管多發性狹窄，呈串珠樣改變；③肝臟病理檢查示膽道閉塞，膽管周圍纖維化，膽管稀少，膽汁性肝硬化。

目前PSC的治療尚無令人有效的方案，藥物治療研究較為廣泛的主要為UDCA，有研究表明高劑量的UDCA使用并不能改善PSC患者生存率及發生肝癌的風險。2015年ACG關于PSC實踐指南推薦可以不超過28kg/（kg.d），UDCA治療PSC。對于膽道嚴重狹窄和膽汁淤積性黃疸癥狀較重的患者，可以考慮內鏡下行球囊擴張、支架置入術。對于晚期的PSC患者，肝移植術是一個有效的治療方法。

4.小結

隨著對自身免疫性肝病越來越高的關注，新的診斷指南在不斷完善，對臨床工作起到很大的指導意義。但由于樣本量及地域限制，AILD仍有許多難點，許多研究需要大樣本、多中心的臨床試驗加以證實及完善，以改善此類患者的病情、阻止疾病進展、改善預后。

參考文獻：

[1]Qiu DK，Ma X The basic and clinic of autoimmune liver disease [M] Shanghai：Shanghai science and Technology Press，2006：189-208。

[2]Johnson PJ McFaflane Meeting report：international autoimmune hepatitis group 1993，18（4）：998-1005.

[3] Alvarez F，Berg PA，Bianchi FB，etal international autoimmune hepatitis group Report：review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis J Hepatol，1999，31（5）：929-938.

[4] Qiu D Q Wang H et al Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patiert J Hepatol，2011，54（2）：340-347.

[5] Fisher，R. S.，van Emde Boas，W.，Blume，W.，et al.，Epileptic seizures a

nd epilepsy：definitions proposed by the International League Against Epilepsy（ILAE）and the International Bureau for Epilepsy（IBE）J. Hepatol，2005，46（4）：470-472.

[6]European Association for the study of the liver EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver dieases，J Hepatol.，2009，51（2）：237-267.

[7]Tanaka A，Miyakawa H，Luketic VA，et al The diagnostic value of anti-mitochondrial antibodies，especially in primary biliary cirrhosis Cell Mol，2002，48（3）：295-299.