抗病毒治療對慢性丙型肝炎肝纖維化患者凝血指標的影響

摘要：目的 分析聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林抗病毒治療方案對慢性丙型肝炎肝纖維化患者凝血指標的影響。方法 選取89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對象，分別在對患者治療前和進行聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林抗病毒治療24周時檢測患者的凝血指標。結果 經過治療后患者的凝血酶原時間（PT）為（12.2±1.2）s、凝血酶時間（TT）為（16.9±4.6）s、活化部分凝血酶原時間（APTT）為（36.9±6.5）s，顯著低于治療前的（13.5±1.1）s、（20.8±5.5）s、（43.3±6.6）s；而治療后的纖維蛋白原（Fib）為（2.5±0.9）g/L，顯著高于治療前的（1.4±0.5）g/L，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論 應用聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎肝纖維化患者時，隨著肝內炎癥的減輕，患者的四項凝血指標均有明顯的改善。

關鍵詞：慢性丙型肝炎肝纖維化；抗病毒治療；凝血指標

作為機體內最大的實質性腺體器官，肝臟擔負多種重要功能，不僅在糖類、脂類以及蛋白質、激素等的代謝過程中發揮重要的作用，還具有合成、滅活多種凝血因子、抗凝因子、纖溶酶原及其抑制劑的作用，以維持凝血系統與抗凝系統的動態平衡 [1]。肝纖維化是各類損傷因子累及肝臟后的一種病理修復狀態，是慢性丙型肝炎進展到肝硬化必需經歷的病理過程。慢性丙型肝炎時，肝細胞反復或持續發生炎癥和壞死，從而激活肝星狀細胞，導致肝細胞外基質過度增生和異常沉積，引起肝纖維化，最終導致肝硬化形成。抗病毒治療是丙肝抗纖維化治療的基礎，干擾素和利巴韋林是目前治療慢性丙肝的主要藥物，能有效減少肝臟組織內和血液中病毒載量，抑制丙肝病毒的復制，減輕肝臟炎癥、壞死，達到抗肝纖維化的目的。本文觀察了聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎過程中患者凝血指標的變化情況。

1.資料與方法

1.1研究對象：2013年9月-2015年1月期間，在運城市中心醫院肝病門診或感染性疾病科病房就醫的89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對象，年齡范圍18-65歲，中位數48歲，平均（46.1±12.3）歲。患者入組以知情同意為原則，診斷標準源于2004年3月中華醫學會感染病學分會和肝病學分會共同制定的《丙型肝炎防治指南》[3]；同時參考2000年9月全國第十次傳染病與寄生蟲病會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》對病情嚴重程度進行判定[4]。

病例排除標準：（1）年齡<18歲，或>65歲；（2）合并HAV、HBV、HEV、HIV感染；（3）合并腫瘤、自身免疫性疾病；（4）合并酒精性肝病、藥物性肝病等其它臨床診斷的肝損害性疾病；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）正在接受干擾素、胸腺肽、激素等免疫治療的患者。（7）有不適合干擾素治療的病癥，如抑郁癥，癲癇，未控制的自身免疫性疾病，有癥狀心臟病，基線水平粒細胞<1.0x109/L、血小板<50 x 109/L、血紅蛋白< 100g/L，及未經控制的甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、糖尿病、高血壓、冠心病等。（8）有不適宜使用利巴韋林治療的病癥，如嚴重心臟病、腎功能不全、血紅蛋白病。

1.2方法：

符合條件的入組患者均接受PEG-IFNα-2a（40KD）135～180ug（根據外周全血細胞變化情況以及副作用的強弱適當調整劑量）皮下注射，每周一次，同時均服用利巴韋林片（800-1200mg/d）。療程中不使用任何免疫增強劑或其它抗病毒藥物。如果ALT或AST明顯升高至400U/L以上或血清總膽紅素升高至34.2umol/L以上，可以酌情使用保肝藥和退黃藥（如雙環醇、水飛薊素制劑、茵梔黃顆粒等等）。

所有患者分別于抗病毒治療前和抗病毒治療24周后進行凝血指標的檢測。

血液標本的采集與處理：受檢者在空腹條件下抽取靜脈血3ml于濃度為109mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝管中，以3500 r/min的離心速度離心15min，將血漿分離。

標本檢測：采用美國沃芬公司生產的ACL-TOP700全自動血凝分析儀及配套的原裝試劑盒對受檢者的凝血四項指標：凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）進行檢測。

1.3統計學方法

所有數據采用EXCEL軟件輸入計算機，建立數據庫。計量資料主要采用均數±標準差描述，采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，數據采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

慢性丙肝肝纖維化患者抗病毒治療前后各項凝血檢測指標的比較

治療前患者的 PT、TT、APTT檢測結果顯著高于治療后的水平，而Fib濃度則顯著低于治療后的情況，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。

3.討論

肝臟是合成凝血因子、抗凝因子及與纖溶系統有關的蛋白酶類的重要部位，機體通過清除已激活的凝血因子和纖溶激活物以及滅活肝素等方式調節體內凝血系統的平衡。當肝細胞受到不同程度的損傷或破壞時，其合成凝血因子和抗凝蛋白的能力減弱，導致凝血和抗凝機制紊亂。PT主要反映外源性凝血系統狀況，PT延長主要見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 減少，FIB 缺乏，維生素K缺乏，DIC等；APTT主要反映內源性凝血系統狀況，見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ減低，纖維蛋白原缺乏，抗凝物質存在等；TT主要反映纖維蛋白原（即凝血因子Ⅰ）轉為纖維蛋白的時間，TT 延長見于低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥。FIB主要反映纖維蛋白原的濃度，FIB減少見于肝損傷，低纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥等。

丙型肝炎病毒感染時，病毒引起機體的免疫學應答，其中細胞毒性T淋巴細胞（CTL）起重要作用。CTL通過其表面的T淋巴細胞受體識別靶細胞的主要組織相容性抗原復合物 I 類分子和病毒多肽復合物，殺傷病毒感染的靶細胞，引起肝臟病變。

干擾素α除抗病毒作用外，在體內外均可抑制膠原的合成，并能啟動人體IFN的產生，后者能抑制星狀細胞的活化，減少膠原的表達，其作用機制包括直接抗病毒作用和免疫調節作用。聚乙二醇是一種安全、無活性、無毒的聚合物，與重組干擾素α2b結合形成長效干擾素，給藥后血藥濃度穩定，半衰期可長達96 h，從而使治療間期延長為每周一次。且藥物濃度波動小，對病毒的抑制作用持久，得到臨床證實[5]。

本研究對丙肝肝纖維化患者應用聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林治療前后的凝血四項指標的檢測結果進行了比較，發現患者治療后的PT、APTT、TT 均出現顯著縮短，而Fib則顯著升高。這說明了在經過抗病毒治療后，患者體內的丙肝病毒被抑制，肝臟內的炎癥得到有效改善，患者體內的凝血因子增加，組織凝血活酶、纖溶因子減少。通過對凝血指標的檢測，能夠對肝纖維化患者抗病毒治療的療效進行評估，對臨床治療作出指導。

參考文獻：

[1] 田紅娟.肝纖維化血清學檢測指標的研究進展[J].中國當代醫藥2013，20（9）：26-27

[2] 孫蕾.不同程度肝纖維化患者的血清學檢驗分析[J].臨床輸血與檢驗，2016，18（2）：144-145

[3] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會. 丙型肝炎防治指南[J]. 中華傳染病雜志，2004，22（2）：131-136.

[4] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會傳染病與寄生蟲病分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志2001，19（1）：56-61.

[5] 許敏，施海燕. 聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療CHC療效觀察[J]. 中華傳染病雜志，2010，28（8）：499-501.