開菲爾對高脂金黃地鼠腸道菌群的調節作用研究

高潔，孫靜，黃建，劉婷，霍軍生*

（1.中國疾病預防控制中心營養與健康所，北京100050；2.國家衛生計生委微量元素營養重點實驗室，北京100050；3.中糧營養健康研究院有限公司，北京102209）

開菲爾對高脂金黃地鼠腸道菌群的調節作用研究

高潔1，2，孫靜1，2，黃建1，2，劉婷3，霍軍生1，2*

（1.中國疾病預防控制中心營養與健康所，北京100050；2.國家衛生計生委微量元素營養重點實驗室，北京100050；3.中糧營養健康研究院有限公司，北京102209）

利用高脂金黃地鼠模型研究開菲爾對腸道菌群的調節作用。體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）測定結果表明，開菲爾能夠有效控制高脂飼料引起的體質量、附睪脂肪質量增加以及LDL-C/HDL-C比值的升高（開菲爾實驗組體質量、附睪脂肪質量、LDL-C/HDL-C比值分別為149.8 g、4.0 g、0.7，顯著低于高脂飼料對照組的172.1 g、5.5 g、1.1）。高通量測序分析結果顯示，開菲爾能夠顯著下調擬桿菌門、脫鐵桿菌門、變形菌門和TM7菌門組成比例和上調厚壁菌門、柔膜菌門和疣微菌門比例；能夠上調Akkermansia muciniphila的組成比例，并下調Alistipes indistinctus和Mucispirillum schaedleri的組成比例。因此，推斷開菲爾能夠調節高脂飼料引起的腸道菌群失調，抑制體質量增加和降低血脂指標。

開菲爾；金黃地鼠；腸道菌群；降血脂

開菲爾（kefir）是一種牧區常見的發酵乳制品，由天然形成的混菌體系，包括乳酸菌、醋酸菌和酵母菌等發酵而成[1]。隨著人們對益生菌關注度的提高，開菲爾的有益功能也不斷被證實，如抗氧化、抑制腫瘤、降脂、抑菌、改善腸道健康等[2]，這些研究多以代謝指標、蛋白或基因為測定靶點，利用人體、動物模型、細胞模型進行開菲爾或其代謝產物與某一特定生物活性功能的關聯分析[3]。

作為一個復雜的混菌體系，開菲爾被攝入后首先會與宿主的腸道菌群發生交互作用。近年來對腸道微生態的多項研究表明，腸道菌群與宿主是共生關系，能夠被環境和飲食影響，并對宿主健康產生重要作用，特別是與代謝相關的慢性疾病關系密切[4]。與高菌群豐度者相比，低菌群豐度者更傾向于肥胖、胰島素抵抗、炎癥等代謝特征[5]。健康的生活習慣有助于腸道菌群多樣性的增加，進而對宿主產生健康作用，而現代快節奏的生活方式和不合理膳食都會導致腸道菌群失衡。開菲爾對腸道健康的改善作用已有較多研究，但大多針對某種癥狀，如潰瘍性結腸炎、便秘、腹瀉等，而較少關注對腸道微生態，特別是腸道菌群結構及多樣性的影響作用。作為一個對健康有益的混菌體系，其在宿主體內與腸道菌群的互作關系非常具有研究價值。因此，本實驗以高脂飼料喂養的金黃地鼠為模型，設置開菲爾灌胃組和脫脂乳灌胃組，并以普通飼料喂養組為對照，進行6周的實驗。測定實驗動物的體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量、血脂以及腸道菌群，研究開菲爾在高脂飼料模式下對實驗動物腸道菌群的調節作用，以期為開菲爾的腸道益生作用提供數據基礎。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

開菲爾菌粒：實驗室保藏；脫脂乳粉：內蒙古伊利實業集團股份有限公司。

實驗動物：無特定病原體（specific pathogen free，SPF）級金黃地鼠，8周齡，雄性，體質量（100±10）g，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司；動物基礎飼料購于軍事醫學科學院實驗動物中心；高脂飼料配方：78.8%基礎飼料中加入10%豬油、10%蛋黃粉、1%膽固醇、0.2%膽酸鹽，定制于軍事醫學科學院實驗動物中心。

血脂四項測定試劑盒：總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low densitylipoprotein cholesterol，LDL-C）：羅氏（Roche）公司；腸道細菌DNA提取試劑盒：深圳華大基因科技有限公司。

1.2 儀器與設備

COBAS INTEGRA 800全自動生化分析儀：瑞士羅氏（Roche）公司；IlluminaHiSeq2000DNA測序儀：美國Illumina公司；NANO DROP紫外分光光度計：美國Thermo公司；POWERPAC3000電泳儀：美國BIORAD公司；SW-CJ-2FD雙人單面垂直凈化工作臺：蘇州智凈凈化設備有限公司；SQ510C立式壓力蒸汽滅菌器：重慶雅馬拓科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 灌胃受試物制備

配制質量分數10%的脫脂乳，滅菌冷卻后，按照接種量5%接種開菲爾菌粒，28℃恒溫條件下培養24 h，過濾去除菌粒后即為試驗組的灌胃受試物，對照組以10%滅菌脫脂乳灌胃。

1.3.2 動物實驗

金黃地鼠飼養于中國疾病預防控制中心南緯路動物實驗室，飼養溫度20～26℃，12 h光照，12 h黑暗。適應3 d后根據體質量隨機分為3組，每組8只，單籠飼養。各組分別為G1基礎飼料對照組、G2高脂飼料對照組、G3高脂飼料試驗組，其中G1飼喂基礎飼料，G2和G3飼喂高脂飼料，G1和G2采用滅菌脫脂乳灌胃，G3采用開菲爾灌胃，灌胃量均為2 mL/100 g體質量。實驗期間自由進食和飲水，連續喂養6周，每周稱質量1次。末次給藥后，所有動物禁食12 h，稱體質量；取各組動物糞便-80℃冷凍保存待測；取肝臟、附睪脂肪稱質量；腹主動脈取血，離心收集血清，用試劑盒測定TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標。

動物實驗已通過中國疾病預防控制中心營養與健康所倫理審查。

1.3.3 腸道菌群高通量測序分析

使用華大基因研發的腸道細菌DNA提取試劑盒對各個金黃地鼠的糞便樣本進行DNA提取，并使用通用引物515F（5′-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA-3′）和806R（5′-GGAC TACHVGGGTWTCTAAT-3′）對其16S rDNA的V4區進行PCR擴增。

將擴增產物在Illumina平臺進行雙末端測序，下機后得到reads數據，去除低質量reads后使用拼接軟件FLASH將其拼接為Tags，拼接的Tags經過優化后，在97%相似度下將其聚類為用于物種分類的分類操作單位（operational taxonomic units，OTU），用于物種注釋及菌種α-多樣性分析。利用軟件USEARCH（v7.0.1090）[6]將拼接好的Tags聚類為OTU。其主要過程如下：

1）利用UPARSE在97%相似度條件下進行聚類，得到OTU的代表序列；

2）利用UCHIME（v4.2.40）[7]將PCR擴增產生的嵌合體從OTU代表序列中去除；

16S嵌合體數據庫：gold database（v20110519）

3）使用usearch_global方法將所有Tags比對回OTU代表序列，得到每個樣品在每個OTU的豐度統計表[8]。

得到OTU代表序列后，通過核糖體數據計劃（ribosomal databaseproject，RDP）classifer（v2.2）軟件將OTU代表序列與數據庫已知序列比對進行物種注釋，置信度閾值設置為0.8。

比對數據庫：Greengene：V201305[9]；RDP：Rel ease9 201203[10]。

1.3.4 結果統計

利用統計分析軟件SPSS 16.0處理得到的數據，采用ANOVA進行方差分析，比較P值，P≥0.05為無顯著差異，0.01≤P＜0.05為差異顯著，P＜0.01為差異極顯著。

2 結果與分析

2.1 開菲爾對高脂金黃地鼠體重、血脂等指標的作用

實驗開始前，各組動物體質量沒有顯著差異（P≥0.05）。實驗結束后，體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量以及血脂四項指標檢測結果見表1。由表1可知，與G1組相比，G2組體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量、TC、TG、LDL/HDL比值指標分別增加了18%、55%、31%、142%、167%和120%，經統計學分析，各項指標增長差異顯著（P＜0.01），表明金黃地鼠高脂模型構建成功。

G3組體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量、TC、TG、LDL/HDL比值各項指標比G1組分別增加了3%、36%、-5%、64%、67%和40%，其中，附睪脂肪質量低于對照組，但無統計學差異，表明開菲爾能夠將高脂飼料組動物的附睪脂肪水平控制在正常水平。經統計學分析，體質量、附睪脂肪質量以及LDL-C/HDL-C三個指標變化無明顯差異（P≥0.05），結果表明，開菲爾能夠有效控制因高脂飼料引起的體質量增加、附睪脂肪質量增加以及LDL-C/HDL-C比值的升高；而肝臟質量、TC和TG三個指標雖然與G1組比較顯著增加（P＜0.01），但與G2組相比，增加幅度明顯降低，且統計分析表明該3項指標值與G2組相比差異顯著（P＜0.01），表明開菲爾對高脂飼料引起的肝臟質量增加、TC和TG的升高具有明顯的改善作用。

表1 各組金黃地鼠體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量及血脂指標檢測結果Table 1 Determination results of body mass,liver mass,epididymal fat mass and serum lipid of different groups of golden hamster

2.2 開菲爾對高脂金黃地鼠腸道菌群的影響

2.2.1 不同試驗組動物腸道菌群門水平的變化

下機數據經過清洗拼接后所得到的OTU進行物種注釋分析。G1組得到OTU數量為560，G2組得到OTU數量為526，G3組得到OTU數量為551。各組共注釋到11個細菌門類，分別為放線菌門（Actinobacteria）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、藍藻細菌門（Cyanobacteria）、脫鐵桿菌門（Deferribacteres）、迷蹤菌門（Elusimicrobia）、厚壁菌門（Firmicutes）、黏膠球形菌門（Lentisphaerae）、變形菌門（Proteobacteria）、TM7菌門（細菌域下的一個門）、柔膜菌門（Tenericutes）和疣微菌門（Verrucomicrobia），各組菌相組成和比例如圖1所示。

圖1 各組金黃地鼠腸道菌群在門水平上的注釋結果Fig.1 Taxonomic composition distribution of intestinal flora in different groups of golden hamsters of Phylum-level

由圖1可知，高脂飼料引起了G2組腸道菌群在門水平上較大的變化，其中放線菌門、擬桿菌門、脫鐵桿菌門、變形菌門和TM7菌門的組成比例與G1組比較分別上升了356%、17%、122%、143%和128%；而與G1組比較，G3組中放線菌門和脫鐵桿菌門分別上升了550%和10%，擬桿菌門、變形菌門和TM7菌門分別下降了4%、6%和18%。這一結果表明，開菲爾能夠有效抑制高脂飼料引起的腸道菌群中擬桿菌門、脫鐵桿菌門、變形菌門和TM7菌門組成比例的增加。結合2.1中的結果分析可知，該4種細菌門類組成比例的上升可能與宿主的體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量增加以及血脂升高具有關聯性。

此外，高脂飼料組G2中的藍藻細菌門、迷蹤菌門、厚壁菌門、黏膠球形菌門、柔膜菌門以及疣微菌門組成比例與G1組相比均有所下降，分別降低了60%、8%、23%、27%、93%、84%；而G3組中的上述6種細菌門類與G1組相比分別下降了58%、28%、1%、53%、3%、32%，該結果表明，開菲爾對高脂飼料引起的厚壁菌門、柔膜菌門和疣微菌門比例的下降具有抑制作用。結合2.1中的結果分析可知，該3種細菌門類組成比例的下降可能與宿主的體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量增加以及血脂升高具有關聯性。

多項研究反復證實厚壁菌門和擬桿菌門的比例可作為判定肥胖潛在可能的依據[11-13]，二者組成比例越接近，宿主肥胖的風險越小，與本研究結果一致，本實驗中厚壁菌門/擬桿菌門，G1組為0.59，G2組為0.39，G3組為0.62，因此推斷開菲爾有助于改善高脂飼料引起的厚壁菌門和擬桿菌門比例失調，而二者比例失調可能與體質量、肝臟質量、附睪脂肪質量以及血脂指數變化相關。

2.2.2 不同試驗組動物腸道菌群種水平的變化

能夠進行物種注釋的OTU會隨著注釋等級的降低而減少，如在本實驗中能夠注釋到門的有96%以上，而能夠注釋到種的只有不到5%，3組數據共比對到13個菌種，分別為Akkermansia muciniphila、Alistipes indistinctus、Bacteroides acidifaciens、單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）、Butyricicoccus pullicaecorum、DesulfovibrioC21 c20、羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）、Mucispirillum schaedleri、Parabacteroidesdistasonis、Ruminococcusbromii、生黃瘤胃球菌（Ruminococcusflavefaciens）、活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）、Victivallis vadensis，各組金黃地鼠腸道菌群在種水平上的注釋結果如圖2所示。

Fig.2 Taxonomic composition distribution of intestinal flora in different groups of golden hamsters of Species-level

由圖2可知，與G1組相比，G2組Akkermansiamuciniphila的組成比例下降了84%，Alistipes indistinctus和Mucispirillumschaedleri的組成比例分別上升了376%和122%，而G3組中Akkermansia muciniphila和Alistipes indistinctus分別下降了32%和3%，Mucispirillum schaedleri上升了10%，開菲爾改善了前者的下降以及后兩者的上升。結合2.1中的結果分析推測，Akkermansia muciniphila與體質量、血脂等指標的上升為負相關，而Alistipes indistinctus和Mucispirillum schaedleri與之為正相關。已有研究表明，Akkermansia muciniphila是腸道中的一種黏蛋白降解菌[14]，在肥胖及相關代謝疾病中（如糖尿病）具有關鍵作用[15]，其組成比例與宿主健康存在正相關[16]，有望成為新一代的益生菌。目前存在的主要問題是體外培養技術的發展以及與腸道其他菌群之間作用關系的闡明。Alistipes indistinctus是NAGAI F等[17]分離自人腸道的革蘭氏陰性厭氧菌，而Mucispirillum schaedleri是ROBERTSON B R等[18]的分離自小鼠腸道黏液層的革蘭氏陰性厭氧菌，結合本實驗結果，有待于進一步研究，闡明與宿主健康的關系。

2.2.3 各組金黃地鼠腸道菌群多樣性的變化

Alpha多樣性（Alpha diversity）是對單個樣品中物種多樣性的分析[19]，包括Observed-species指數、Chao指數、Ace指數，Shannon指數以及Simpson指數。其中，前面4個指數越大，最后一個指數越小，說明樣品中的物種越豐富。3組動物腸道菌群α-多樣性結果見表2。

表2 腸道菌群α-多樣性統計分析Table 2 Alpha diversity statistical analysis of gut microbiota

Observed-species指數、Chao指數和Ace指數反映樣品中群落的豐富度（species richness），即簡單指群落中物種的數量，而不考慮群落中每個物種的豐度情況，Shannon和Simpson指數反映群落的多樣性（species diversity），受樣品群落中物種豐富度（species richness）和物種均勻度（species evenness）的影響。相同物種豐富度的情況下，群落中各物種具有越大的均勻度，則認為群落具有越大的多樣性。由表2可知，3組之間相比，多樣性變化差異不明顯，G2組中只有Shannon指數顯著低于G1組，而G2組和G3組之間各項指標差異均無顯著性（P＞0.05）。因此可推斷，高脂飼料或開菲爾對腸道菌群的α-多樣性沒有顯著影響。

3 結論

開菲爾能夠有效控制因高脂飼料引起的金黃地鼠體質量增加、附睪脂肪質量增加以及LDL-C/HDL-C比值的升高，并對肝臟質量增加、TC和TG的升高具有明顯的改善作用。在對高脂飼料引起的腸道菌群改變中，在門水平上，開菲爾能夠顯著下調擬桿菌門、脫鐵桿菌門、變形菌門和TM7菌門組成比例的升高和上調厚壁菌門、柔膜菌門和疣微菌門比例的下降；在種水平上，開菲爾能夠上調Akkermansia muciniphila的組成比例，并下調Alistipes indistinctus和Mucispirillum schaedleri的組成比例，以降低高脂飼料造成的負面影響，使宿主的腸道菌群處于正常狀態。

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Regulation effects of kefir on gut microbiota in high-fat diet fed hamster

GAO Jie1,2,SUN Jing1,2,HUANG Jian1,2,LIU Ting3,HUO Junsheng1,2*
(1.National Institute for Nutrition and Health,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100050,China; 2.Key Lab of National Health and Family Planning Commission for Microelements Nutrition,Beijing 100050,China; 3.COFCO Nutrition&Health Research Institute,Beijing 102209,China)

A high-fat diet fed hamster model was used to evaluate regulation effects of kefir on gut microbiota.Body mass,liver mass,epididymal fat mass and serum lipid were measured.The results showed that kefir had control effects on body mass,epididymal fat mass,and LDL-C/HDL-C value (the body mass,epididymal fat mass,and LDL-C/HDL-C value in kefir group were 149.8 g,4.0 g and 0.7,respectively,significantly lower than those in high-fat diet group,which were 172.1 g,5.5 g and 1.1,respectively).High-throughput sequencing of gut microbiota indicated that kefir can down-regulate composition ratio of Bacteroidetes,Deferribacteres,Proteobacteria and TM7,and up-regulate Firmicutes,Tenericutes,Verrucomicrobia ratio at Phylum-level.Kefir also can up-regulateAkkermansia muciniphilaratio and down-regulateAlistipes indistinctus,Mucispirillum schaedleri ratio at species-level.So it can be deduced that kefir had regulation effects on gut microbiota,body mass control and serum lipid against the changes induced by high-fat diet.

kefir;hamster;gut microbiota;reducing serum lipid

TS252.54

0254-5071（2017）04-0015-05

10.11882/j.issn.0254-5071.2017.04.004

2017-02-13

科技部-國家重點研發計劃課題（2016YFD0400602）

高潔（1983-），女，助理研究員，博士，研究方向為益生菌，腸道微生態。

*通訊作者：霍軍生（1962-），男，研究員，博士，研究方向為食品生物技術，強化食品。