GLP-1類似物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及預后

趙 菁, 薛玉喜

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院 特需醫療科, 江蘇 無錫, 214000)

?

GLP-1類似物聯合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及預后

趙 菁, 薛玉喜

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院 特需醫療科, 江蘇 無錫, 214000)

目的 探討GLP-1類似物聯合二甲雙胍在2型糖尿病患者中的臨床療效及預后。方法 選取70例2型糖尿病患者，隨機分為觀察組和對照組。對照組采用二甲雙胍聯合西格列汀治療，觀察組采用利拉魯肽聯合二甲雙胍進行治療。比較2組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、體質量指數(BMI)等指標和血脂水平，分析2組不良反應發生情況。結果 觀察組治療后HbA1c、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、BMI水平均顯著低于對照組(P<0.05), 治療后觀察組血脂水平顯著優于對照組(P<0.05)。2組患者不良反應發生率均較低。結論 GLP-1類似物聯合二甲雙胍治療糖尿病的臨床療效良好。

利拉魯肽; 二甲雙胍; 2型糖尿病

糖尿病的發生是由環境、遺傳等多種因素造成，由于各種原因引起胰島素分泌缺陷或者周圍組織對胰島素產生抵抗，導致體內血糖、脂肪、蛋白質等代謝異常，從而產生持續性高血糖，進而對多種組織和器官產生危害，導致病變和衰竭[1-2]。中國糖尿病患者中有85%以上是2型糖尿病(T2DM)。二甲雙胍是治療T2DM的基礎藥物之一，有降低胰島素抵抗、減輕體質量的效果[3]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，能夠促進分泌葡萄糖濃度依賴胰島素，抑制分泌胰高血糖素，改善胰島細胞功能，增強胰島素敏感性[4]。本研究選取本院2型糖尿病患者為研究對象，探討利拉魯肽聯合二甲雙胍在糖尿病患者中的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月—2015年11月本院收治的70例T2DM患者。隨機分為對照組和觀察組。對照組35例，其中男17例，女18例; 年齡34～58歲，平均(47.3±6.42)歲。觀察組35例，其中男16例，女19例; 年齡35～59歲，平均(45.7±8.14)歲。對照組和觀察組在年齡、性別、合并疾病等基本資料方面的差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究已經由本院倫理委員會審查并且批準，并告知患者此研究的性質以及收益和存在的風險，所有入選患者均簽署了知情同意書。入選標準：均符合中國糖尿病指南2010版的診斷標準[5], 符合下述條件之一者可診斷為糖尿病: ① 空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L; ② 糖耐量試驗餐后2 h血糖(2 h PBG)≥11.1 mmol/L; ③ 糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。入選患者均為2型糖尿病，且能配合治療和血糖監測。排除標準: ① 排除有智力或語言障礙、精神異常、意識模糊的患者; ② 排除有嚴重急性并發癥或軀體性疾病的患者; ③ 排除有嚴重肝、腎功能異常，嚴重心腦血管疾病的患者; ④ 排除有其他原因所致高血糖的患者; ⑤ 排除具有惡性腫瘤、免疫系統疾病及其他嚴重急慢性病患者。

1.2 方法

對照組聯合使用二甲雙胍與西格列汀治療。鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)餐后用藥，口服500 mg/次, 3次/d; 加用磷酸西格列汀片(捷諾維，意大利 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd, 國藥準字J20120058)100 mg/次, 1次/d。患者的用藥劑量根據實際情況而調整，若發生低血糖應適當減少劑量。連續用藥5個月。

觀察組聯合使用二甲雙胍和利拉魯肽進行治療。二甲雙胍用法用量同對照組。增加利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20110026), 皮下注射，初始劑量為0.6 mg, 1次/d; 2周后根據患者的耐受情況將劑量調整為1.2 mg, 1次/d。連續用藥5個月。

1.3 觀察指標

① 觀察2組患者治療前后血脂變化情況，檢測甘油三酯(TG)、低密度脂肪蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC); 血脂檢測采用全自動生化分析儀(型號: BAYER2400, 德國拜耳公司)。② 觀察治療前后2組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、空腹胰島素(FINS)。HbA1c用Bio-Rad全自動血紅蛋白檢測儀測定, FINS用化學發光免疫法測定。③ 計算體質量指數(BMI)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。④ 觀察記錄2組患者在治療過程中的不良反應和發生的低血糖事件。

1.4 統計學方法

所得數據采用SPSS 17.0處理，計量資料以均數±標準差表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗; 計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗; 檢驗水準均為α= 0.05,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后糖尿病相關觀察指標變化

2組患者治療后FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR、BMI水平均較治療前顯著降低(P<0.05), 且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后糖尿病相關觀察指標對比

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 2組患者血脂變化情況比較

治療后, 2組TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著下降(P<0.05), 且觀察組水平顯著低于對照組(P<0.05); 治療后2組患者HDL-C水平均顯著高于治療前，且治療后觀察組HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血脂變化情況對比 mmol/L

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組不良反應發生情況

對照組有1例患者發生低血糖。觀察組患者不良反應多為惡心、嘔吐等胃腸道反應，出現在用藥1～2周內，隨著用藥時間延長癥狀減輕至消失，可以耐受。2組患者不良反應發生率均較低。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

糖尿病是一種很常見的進展性慢性疾病，其中2型糖尿病(T2DM)占大多數，發病率日益增加。T2DM患者不僅血糖代謝異常，而且常常伴隨血脂、血壓、體質量等指標異常。T2DM的發病機制主要是胰島β細胞的數量減少、功能減退，傳統的口服降糖藥治療或者胰島素治療并不能逆轉這一核心問題，對血糖的控制不能持久，而且有增加體質量、發生低血糖事件等風險，所以臨床急需探尋療效優良、能夠改善患者胰島分泌功能，提高胰島素敏感性且副作用小的藥物。

目前，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物已經成為治療糖尿病的熱點藥物，已有不少對其治療效果的臨床研究[6-8]。GLP-1的主要作用機制是強化胰島β細胞的增殖分化，促進修復和再生，抑制凋亡，從而增加胰島β細胞的數量。研究表明, GLP-1類似物可以有效延緩β細胞的功能衰退，維持T2DM患者的血糖水平。利拉魯肽是新型GLP-1長效類似物，降糖效果持久; 通過化學結構修飾，利拉魯肽避免了天然GLP-1迅速降解的缺點，每天1次用藥即可維持有效血藥濃度，達到有效控制血糖的目的。此外，利拉魯肽具有延緩胃排空和增強飽腹感的優點，能夠使患者減少攝取食物，達到減輕體質量的效果，同時能夠增強心臟功能[9]。利拉魯肽基于葡萄糖濃度依賴性有刺激β細胞分泌胰島素和抑制α細胞分泌胰高血糖素兩種作用，當血糖升高時刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌，而低血糖時不影響胰高血糖素分泌但減少胰島素分泌，因此應用利拉魯肽的低血糖風險低，且與二甲雙胍合用不改變二甲雙胍用量[10]。

本研究中，觀察組治療5個月后患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平顯著低于對照組(P<0.05), 表明利拉魯肽每日1次的用藥量治療即可有效降低T2DM患者的血糖水平，說明聯合使用利拉魯肽和二甲雙胍有效增強胰島β細胞功能，改善了患者的胰島素抵抗，產生了良好且穩定的治療效果。觀察組患者的BMI和TG、TC、LDL-C、HDL-C血脂參數較治療前均有顯著改善(P<0.05), 且顯著優于對照組患者(P<0.05), 說明利拉魯肽通過減緩胃排空增加飽腹感達到了改善患者體質量和血脂的效果，改善了心血管危險因素，有利于降低患者心血管疾病的發病危險性。

胃腸道反應是在利拉魯肽的治療過程中最常見的不良反應[11-14], 主要表現為惡心、嘔吐和腹瀉，在用藥1～2周內多見，且具有劑量依賴性，通過緩慢增加劑量可以減少胃腸道反應。患者在用藥的1～3周內可以對胃腸道反應耐受。本研究中，部分觀察組患者在用藥2周內產生了不同程度的胃腸道反應，但在堅持治療后癥狀逐漸減輕，沒有患者因此終止治療，最終都達到了良好的治療效果，觀察組患者未出現低血糖。以上結果說明利拉魯肽聯合二甲雙胍治療的臨床安全性良好，與文獻報道一致[15-18]。

[1] Browning C, Chapman A, Hui Y, et al. Management of type 2 diabetes in China：the Happy Life Club, a pragmatic cluster randomised controlled trial using health coaches[J]. Bmj Open, 2016, 6(3): 1-16.

[2] Hara Y, Hisatomi M, Ito H, et al. Effects of gender, age, family support, and treatment on perceived stress and coping of patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Biopsychosoc Med, 2014, 8(12): 16-19.

[3] Devries J H, Bain S C, Rodbard H W, et al. Sequential Intensification of Metformin Treatment in Type 2 Diabetes With Liraglutide Followed by Randomized Addition of Basal Insulin Prompted by A1C Targets[J]. Diabetes Care, 2012, 35(7): 1446-54.

[4] 傅曉瑩, 楊華章, 鄺建, 等. 利拉魯肽治療2型糖尿病的療效及安全性[J]. 廣東醫學, 2013, 34(23): 3651-3653.

[5] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(1): 1227-1245.

[6] 奚悅. 利拉魯肽對初發2型糖尿病伴肥胖患者療效及微炎癥狀態的影響研究[J]. 中國全科醫學, 2013, 16(34): 3339-3340.

[7] 牛顏麗, 吳國富, 袁靖. 胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J]. 中國全科醫學, 2014, 17(1): 56-60.

[8] Buse J B, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6)[J]. Lancet, 2009, 374(9683): 39-47.

[9] 趙春云, 趙玉芹, 田敬榮, 等. 利拉魯肽、二甲雙胍治療對2型糖尿病患者血脂水平的影響[J]. 山東醫藥, 2014(10): 95-96.

[10] 趙富利, 亓民, 劉輝. 利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病伴肥胖患者療效及對微炎癥狀態的影響[J]. 中國現代醫學雜志, 2015, 25(15): 43-46.

[11] 郭雯, 李芳, 陳頻, 等. 單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者分別聯用利拉魯肽與甘精胰島素26周的療效及安全性比較[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2014, 30(12): 1086-1091.

[12] Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al. Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2013, 15(3): 204-12.

[13] 劉婭, 蘇瑤, 唐金國. 替米沙坦聯合氨氯地平改善原發性高血壓合并2型糖尿病患者的血壓變異性[J]. 第三軍醫大學學報, 2013, 35(3): 275-276.

[14] 韓建武, 孫慰軍. 甘精胰島素聯合瑞格列奈治療2型糖尿病的療效[J]. 廣東醫學, 2013, 34(14): 2254-2255.

[15] 杜宏偉, 劉霖, 王建華, 等. 老年高血壓合并糖尿病患者血壓血糖水平與頸動脈粥樣硬化的相關性[J]. 中華醫學雜志, 2012, 92(18): 800-800.

[16] 黃依, 尤志華, 裴泂. 二甲雙胍單藥及不同聯合用藥方案治療2型糖尿病的隨機對照研究[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2013, 17(17): 122-123.

[17] 韓長雷, 楊玉芝, 杜馥曼, 等. T2DM患者血糖波動與DR及血清VEGF的關系[J]. 黑龍江醫藥科學, 2012, 35(1): 35-36.

[18] 宋豐杰. 妊娠中期母體血脂及尿酸水平對妊娠期糖尿病及巨大兒的預測價值[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2015, 19(3): 92-94.

Clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes

ZHAO Jing, XUE Yuxi

(DepartmentofSpecialMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214000)

Objective To explore the clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes. Methods A total of 70 patients with type 2 diabetes were selected and randomly divided into observation group and control group. The observation group was treated with metformin combined withliraglutide, and the control group was treated with metformin combined with sitagliptin. Theglycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose (FBG), two hours postprandial blood glucose (2hPBG), homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR), body mass index (BMI) and blood lipid levels were compared between the two groups. Incidence of complications was analyzed. Results After treatment, the HbA1c, FBG, 2 hPBG, HOMA-IR, BMI and blood lipid levels in observation group were significantly better than those in control group (P<0.05). The incidence rate of adverse reactions was low in both groups. Conclusion glucagon-like peptide-1 combined with metformin is effective in the treatment of patients with type 2 diabetes.

liraglutide; metformin; type 2 diabetes

2017-02-11

R 587.1

A

1672-2353(2017)07-043-04

10.7619/jcmp.201707012