瑞舒伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效觀察

何 群

昆明市第二人民醫院 昆明 650204

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瑞舒伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效觀察

何 群

昆明市第二人民醫院 昆明 650204

目的 觀察瑞舒伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病(AD)患者認知功能障礙的療效。方法 選取阿爾茨海默病患者62例，隨機分成治療組(瑞舒伐他汀鈣片5 mg及多奈哌齊5 mg，每晚口服1次)和對照組(鹽酸多奈哌齊5 mg，每晚口服1次)，連續治療3個月和6個月，分別對2組患者進行簡易精神狀態檢查表(MMSE)評分。結果 2組治療3個月MMSE評分與治療前比較無顯著差異(P>0.05)，治療6個月 MMSE評分同時間點比較差異顯著(P<0.05)。結論 瑞舒伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病患者的認知功能障礙療效優于單獨用鹽酸多奈哌齊，說明瑞舒伐他汀可能對阿爾茨海默病的防治有重要的作用。

瑞舒伐他汀；鹽酸多奈哌齊；阿爾茨海默病

近年來，他汀類藥物的非降脂作用越來越得到關注，尤其是在阿爾茨海默病治療中的作用。阿爾茨海默病(AD)是一種發生于老年和老年前期神經系統退行性疾病，即神經系統變性疾病，在老年癡呆中發病率高達50%～60%，且發病率及病死率呈逐年上升趨勢。研究發現，他汀類藥物除廣泛用于調節及降低血脂外，還通過多種機制應用于神經科，保護血管內皮、穩定動脈粥樣硬化斑、減輕炎癥反應、抑制血小板聚集、降低腦卒中發生率及缺血再灌注損傷[1]。高脂血癥是促使老年期癡呆發生的獨立危險因素之一。本研究應用瑞舒伐他汀聯合多奈哌齊治療AD患者，取得較滿意療效，現報告如下。

1 資料及方法

1．1 一般資料 選擇2014-01—2016-02我院門診及住院的輕、中度AD患者62例，男38例，女24例；年齡56～86(73.2±7.56)歲。將所有患者隨機分成治療組和對照組，每組31例，2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。診斷均符合美國精神病學會《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)和美國阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)對AD制定的診斷標準[2]。排外其他原因所致癡呆、伴心、肝、腎功能不全失代償期、嚴重哮喘、活動性潰瘍、癲癇、腫瘤及重度營養不良；對瑞舒伐他汀及多奈哌齊過敏的患者；家屬同意并簽署知情同意書。

1．2 方法 治療組給予瑞舒伐他汀鈣片5 mg及多奈哌齊5 mg，每晚口服1次。對照組給予多奈哌齊5 mg每晚口服1次。所有患者分別于治療前、治療后3個月、治療后6個月作簡易精神狀態檢查表(MMSE)評分，甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、 血清總膽固醇(TC)、肝功、腎功等檢查。

表1 2組一般資料比較 (±s)

2 結果

2．1 2組治療前后MMSE評分比較 2組治療3個月MMSE評分與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月 MMSE評分均較治療前提高(P<0.05)，治療組與對照組同時間點比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE評分比較 (±s，分)

2．2 不良反應 觀察2組治療前、治療后3個月、6個月肝功能、肌酶，未出現肝功異常、肌酶增高、肌痛及橫紋肌溶解的情況。對照組中出現惡心、反酸、劍下痛1例，經奧美拉唑治療后好轉。

3 討論

癡呆指在意識清晰狀態下持續全面的智能障礙，是一種獲得性進行性認知功能障礙綜合征，引起癡呆的病因有變性病和非變性病，前者包括阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆、Pick病及額顳葉癡呆等，后者包括血管性癡呆、感染性癡呆、代謝性或中毒性腦病及腦外傷性癡呆等。認知功能包括計算力、想象力、思維能力、判斷力、創造力及綜合能力，常伴行為和感覺異常。AD患者生活及工作能力明顯減退可對家庭、社會帶來巨大的負擔[3]。

AD的病因和發病機制尚不明確，有很多學說，影響最廣的是β淀粉樣蛋白(Aβ)級聯假說和Tau蛋白異常磷酸化假說；其他遺傳、氧化應激、微循環障礙及膽堿能等假說都與Aβ增多有關。在Aβ的形成和代謝過程中血脂發揮著重要的作用[4]。膽固醇(TC)可誘發Aβ的過多產生和Tau蛋白的異常磷酸化[5]。顱腦內增高的TC沉積于海馬內，促進淀粉樣前體蛋白(APP)降解為Aβ[6]；還有TC過高可促進β分泌酶抑制α分泌酶對APP的裂解作用而促使過多的Aβ產生[7]，增多的Aβ在腦內沉積加劇了神經炎性斑的形成。AD的病理改變以Aβ40/42和神經纖維纏結(NFT)的聚集為主。動物試驗研究發現，高膽固醇飲食能夠促進Aβ40/42及 NFT的形成。他汀類藥物可通過降低血漿膽固醇水平，減弱淀粉樣蛋白前體蛋白酶活性，使淀粉樣蛋白前體的轉運及消除發生改變，抑制 Aβ40/42的合成和積累，抑制小膠質細胞的活化及其炎性細胞因子的表達而減少AD發生[8]。

載脂蛋白E(ApoE)是膽固醇重要的運載體，為散發性和遲發型家族性AD的危險因素和遺傳標記之一[9]。ApoE參與了Tau蛋白的過度磷酸化，進而促使NFT的形成，顱腦內星形細胞和小膠質細胞分泌ApoE需甲羥戊酸的異戊二烯化，因甲羥戊酸是異戊二烯基的前體，他汀類藥物可抑制甲羥戊酸的生成，從而減少ApoE分泌，降低中樞神經系統細胞外ApoE的濃度[10]，抑制神經炎性斑的形成，從而改善認知功能障礙等癥狀。

TC升高可導致腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損，加速動脈粥樣硬化、降低腦血流，使腦代謝受損，從而增加認知功能障礙和發生AD的危險性[5]。他汀類藥還有改善血管內皮功能，減少炎性反應、抗氧化等多向性效應，進而發揮神經保護作用[11]。

本研究結果顯示，瑞舒伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊可顯著改善輕、中度AD患者的認知功能，且無明顯不良反應，說明瑞舒伐他汀可能對AD 的防治起重要作用，可顯著改善認知功能和延緩AD的病程進展，值得臨床應用。

[1] 謝良地．HMG-CoA還原酶抑制劑的非調脂作用及機制[J]．高血壓雜志，2004，12(3)：265-269．

[2] Sparks DL，Sabbagh MN，Connor DJ，et al．Atorvastatin therapy lowers circulating cholesterol but not free radical activity in advance of identifiable clinical benefit in the treatment of mild-to-moderate AD[J]．Curr Alzheimer Res，2005，2(3)：343-353．

[3] 吳惠玲，文國強，王冰雁．阿爾茨海默病的細胞凋亡機制[J]．海南醫學，2010，21(1)：30-31．

[4] Reid PC，Urano Y，Kodama T，et al．Alzheimer’s Dise-ase：cholesterol，membrane rafts，isoprenoids and statins[J]．J Cell Mol Med，2007， 11(3)：383-392．

[5] Li J，Zhang M，Xu ZQ，Gao CY，et al．Vascular risk aggravates the progression of Alzheimer’s disease in a Chinese cohort[J]．J Alzheimer Dis，2010，20(2)：491-500．

[6] 張瑞峰，馬車明，姜希鵑，等．辛伐他汀對酮和高膽固醇阿爾茨海默病家兔海馬淀粉樣肽前蛋白mRNA表達的影響[J]．中國老年學雜志，2011，31(2)：443-444．

[7] 郝俊巍，李琳．膽固醇代謝異常與阿爾茨海默病[J]．生理科學進展，2006，36(1)：64-66

[8] 李小麗，段瑞生．他汀類藥物的免疫調節及神經保護作用機制[J]．國際免疫學雜志，2011，34(3)：181-184．

[9] Carlsson CM，Xu GF，Wen ZhF，et al．Effects of Atorvastatin on Cerebral Blood Flow in Middle-Aged Adults at Risk for Alzheimer’s Disease：A Pilot Study[J]．Curr Azheimer Res，2012，9(8)：990-997．

[10] Evans BA，Evans JE，Baker SP，et al．Long-Term Statin Therapy and CSF Cholesterol levels：Implications for Alzheimer’s Disease[J]．Dement Geriatr Cogn Disord，2009，27(6)：519-524．

[11] 楊瑞麗，鐘偉，崔嫣．辛伐他汀對輕、中度老年癡呆合并高脂血癥病人療效的影響[J]．中華神經醫學雜志2006， 5(12)：1 261-1 263．

(收稿2016-09-28 修回 2017-03-02)

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1673-5110(2017)08-0107-02