阿加曲班治療急性腦梗死對患者血管內皮功能 Hcy及炎癥狀態的影響

張 亮 程 立 劉桂花 朱瑞雪

河南商丘市第一人民醫院 商丘 476100

阿加曲班治療急性腦梗死對患者血管內皮功能 Hcy及炎癥狀態的影響

張 亮 程 立 劉桂花 朱瑞雪

河南商丘市第一人民醫院 商丘 476100

目的 探討阿加曲班治療急性腦梗死對患者血管內皮功能、Hcy及炎癥狀態的影響。方法 選取我院2014-01—2016-06收治的75例急性腦梗死患者，隨機分為2組，對照組(n=36)采取常規治療措施，試驗組(n=39)在常規治療的基礎上加用阿加曲班，觀察治療前后患者血管內皮功能(NO、ET-1)、Hcy及炎癥狀態(hs-CRP)的變化，并對2組上述指標進行對比。結果 治療前，2組NO、ET-1、Hcy、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組NO水平均較治療前升高，ET-1、Hcy、hs-CRP水平均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；試驗組NO水平高于對照組，ET-1、Hcy、hs-CRP水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 阿加曲班治療急性腦梗死患者，可減輕血管內皮功能損傷，降低炎癥反應程度，從而改善患者的神經功能，提升治療效果。

急性腦梗死；阿加曲班；血管內皮功能；同型半胱氨酸；超敏C反應蛋白

急性腦梗死是神經內科常見病、多發病，發病率、復發率、致殘及致死率均較高，嚴重影響患者的生存期限及生存質量，且并發癥多，治療費用高，給其家庭及社會帶來極大負擔。急性腦梗死導致患者機體神經元缺血性損傷或死亡，主要病理生理機制為缺血后的氧化應激反應及炎性反應，臨床表現為意識障礙、言語不清、肌力下降等，如治療不及時有效，可遺留嚴重后遺癥，同時伴抑郁、焦慮等不良心境，嚴重影響患者的預后生活質量[1]。調查報告顯示，腦血管疾病已成為我國死因的第1位[2]。研究表明[3]，超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸及血管內皮功能與急性腦血管疾病的發生、發展具有顯著相關性。本研究探討阿加曲班治療急性腦梗死對患者血管內皮功能、Hcy及炎癥狀態的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2014-01—2016-06收治的75例急性腦梗死患者，應用隨機數字法分為2組。對照組36例，男19例，女17例；年齡51～80歲，平均69.6歲；病程1～11 h，平均8.4 h；基礎疾病：高血壓32例，糖尿病22例，高脂血癥24例。試驗組39例，男21例，女18例；年齡50～81歲，平均68.8歲；病程1～12 h，平均8.6 h；基礎疾病：高血壓36例，糖尿病25例，高脂血癥24例。2組年齡構成、性別比較、病程、伴發基礎疾病等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。本研究經我院倫理委員會批準。

1．2 納入與排除標準 納入標準：(1)所有患者經頭部CT或MRI檢查確診，首次發病，并符合全國第4屆腦血管學術會議制定的診斷標準[4]；(2)年齡>50歲且病程<12 h；(3)近6個月內未接受大手術治療者。排除標準：(1)年齡<50歲，病程>12 h者；(2)合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者；(3)昏迷、有出血傾向者；(4)伴急性炎癥、惡性腫瘤、消化道潰瘍患者；(5)半年內有嚴重創傷、重大手術、急性心肌梗死史者；(6)孕婦及哺乳期婦女。

1．3 治療方法 對照組入院后給予常規對癥治療，如給予腸溶阿司匹林片抗血小板聚集，0.1 g/晚，口服，1次/d；給予丹參川芎嗪注射液改善微循環，10 mL丹參川弓嗪注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，1次/d；給予依達拉奉抗自由基損害，30 mg依達拉奉注射液加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜滴，2次/d；阿托伐他汀鈣10 mg/次，晚餐后口服，1次/d，治療4周。試驗組在上述治療措施的基礎上加用阿加曲班注射液，第1～2天，60 mg阿加曲班注射液加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，輸注泵24 h持續泵注；第3～5天，10 mg阿加曲班注射液加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，輸注泵3 h內輸注完畢，2次/d，第6～10天改為1次/d。

1．4 觀察指標 血管內皮功能的監測采用一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)兩個指標，炎癥狀態的指標采用超敏C反應蛋白(hs-CRP)，治療前后采集患者空腹外周靜脈血5 mL，4 ℃下以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱中保存待測。NO水平采用硝酸還原酶法測定，ET-1水平采用放射免疫法測定，Hcy、hs-CRP的水平采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELSISA)測定。

2 結果

2．1 2組治療前后NO、ET-1水平比較 治療前2組NO、ET-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組NO水平均較治療前升高，ET-1水平均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；組間比較，試驗組NO水平高于對照組，ET-1水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后NO、ET-1水平比較 (±s)

2．2 2組治療前后Hcy、hs-CRP水平比較 治療前2組Hcy、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組Hcy、hs-CRP水平均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；組間比較，試驗組Hcy、hs-CRP水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Hcy、hs-CRP水平比較 (±s)

3 討論

急性腦梗死指機體腦血管障礙所導致的局部腦組織缺血、缺氧性壞死，缺血性腦水腫損傷是其最主要病理性損害。腦梗死急性期的病理生理機制是動脈粥樣硬化斑塊破裂，血管內皮細胞損傷，導致微栓子形成，進而導致腦部缺血癥狀。因此，消除腦水腫及減輕局部毒素的作用、改善局部循環等可有效促進急性腦梗死患者神經功能的恢復。腦梗死患者神經功能的恢復是腦組織結構及功能神經可塑性的表現。

近年來，腦梗死的早期診治已取得明顯進步，但仍缺乏早期判斷及治療效果的可靠實驗室指標。因此，臨床尋找一種或幾種敏感的實驗室指標，對減輕致殘率、降低病死率具有重要的臨床意義。血管內皮功能受損和炎性反應通過多種機制參與不穩定斑塊的發生、演變及破裂，從而導致血栓的形成，最終導致急性腦梗死[5]。

血管內皮在血管張力調節過程中發揮重要作用，血管內皮功能障礙屬于全身性過程。急性腦梗死患者的血管內皮功能易被破壞，進一步升高各級血管床壓力[6]。一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)是典型的內皮功能指標。NO由內皮細胞內的一氧化氮合酶(NOS)催化產生，血管內皮損傷越重，其水平越低。作為一種作用強而短效的血管舒張因子，可引起環磷酸鳥苷(cGMP)的水平升高，從而起到促進血管平滑肌松弛、血管擴張的作用；其次，NO具有抗動脈粥樣硬化的作用，通過抗氧自由基作用，穩定溶酶體膜和細胞膜，增加血管的致密性，從而使白細胞黏附于內皮及平滑肌細胞增殖的作用被抑制；另外，NO還具有協同前列環素(PGI2)拮抗血小板聚集的作用[7]。

ET-1是一種作用最強、持續時間最久的縮血管活性多肽，由血管內皮細胞分泌。ET-1具有刺激血管平滑肌細胞增殖、損害內皮細胞的作用，從而促進動脈粥樣硬化的形成和發展。研究表明[8]，血管內皮損傷越重，ET-1水平越高。

血清Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸在體內代謝過程中形成的中間產物，在正常健康人體中含量極低。研究顯示[9]，血清Hcy水平升高可損傷血管內皮舒張功能，導致患者血壓升高，從而損傷血管內皮功能。血管內皮功能障礙與Hcy水平升高在急性腦梗死的發生與發展中起協同作用，因此，臨床可通過降低血清Hcy水平以改善患者的血管內皮功能。

超敏C反應蛋白是一種急性時相反應蛋白，其在健康人血清中含量較低，是反映急性腦梗死患者炎癥水平的非特異性標志物之一，其濃度的改變與病理改變密切相關，炎癥和受損組織細胞清除后血清超敏C反應蛋白水平快速下降。當機體發生損傷或炎癥反應時，肝臟合成與分解超敏C反應蛋白的速度加快，釋放入血導致血清中超敏C反應蛋白的含量異常升高，因此，腦梗死急性期超敏C反應蛋白濃度的變化，可為腦梗死早期診斷提供實驗室診斷依據[10]，但需排除感染、創傷、心血管疾病等引起的濃度變化。研究報道[11]，超敏C反應蛋白水平升高可誘導血管內皮功能的損傷，導致內皮細胞與血小板、白細胞的黏附加強，并釋放炎癥因子，同時減少機體白蛋白，甚至激活凝血機制形成血栓，導致腦水腫的發生、發展，高濃度的促炎性細胞因子誘發炎性級聯反應，促進腦缺血性神經損傷。超敏C反應蛋白在腦梗死中的作用機制：(1)超敏C反應蛋白與脂蛋白結合后可激活補體系統，從而產生大量的終末攻擊復合物，使血管內膜受損，內膜紊亂是動脈粥樣硬化的最初表現，可進一步引發機體的炎癥反應，導致血管通透性增加，大量黏附因子被釋放，誘導血管平滑肌硬化增生；(2)超敏C反應蛋白可增強單核細胞釋放組織因子，導致腦梗死患者凝血-纖溶系統失衡；(3)超敏C反應蛋白可使內皮細胞產生纖溶酶原激活物抑制劑，最終導致斑塊和血栓形成；(4)血清超敏C反應蛋白的濃度與血漿鐵蛋白呈正相關，而鐵超負荷可促進膽固醇的氧化，增加動脈粥樣硬化的發生風險。研究報道[12]，腦梗死面積越大，炎癥反應越重，血清超敏C反應蛋白含量越高，表明血清超敏C反應蛋白水平越高的急性腦梗死患者病情越嚴重；反過來，血清超敏C反應蛋白的濃度可反映機體內炎性反應的強烈程度。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，較肝素、低分子肝素抗凝作用更強，對機體其他系統的損傷更小，通過可逆性結合凝血酶導致其失活而發揮抗凝作用。研究報道，阿加曲班不需抗凝血酶作為輔助因子而發揮直接抗凝作用，可有效降低急性腦梗死患者的循環高凝狀態，避免發生二次栓塞事件[13]。同時，阿加曲班可阻斷凝血瀑布的正反饋，從而間接抑制了凝血酶的產生。另外，阿加曲班不會影響血小板的數量與功能，不會引起出血時間延長，安全性高，半衰期短，起效快，有良好的量效關系。

本研究結果顯示，治療后試驗組NO水平高于對照組，ET-1、Hcy、hs-CRP水平低于對照組(P均<0.05)，表明阿加曲班可使急性腦梗死患者Hcy水平顯著降低，改善NO、ET-1等血管內皮功能指標，減輕機體炎癥反應，一定程度上改善神經功能。

[1] Okabe T，Aida N，Niwa T，et al．Early magnetic reso-nance detection of cortical necrosis and acute network injury associated with neonatal and infantile cerebral infarction[J]．Pediatr Radiol，2014，44(5)：597-604．

[2] 陳竺．全國第三次死因回顧抽樣調查報告[M]．北京：中國協和醫科大學出版社，2008：15-16．

[3] 趙煥，操禮瓊，石瑜瑜，等．急性腦梗死與血清炎癥因子及頸動脈粥樣硬化關系的研究[J]．中華疾病控制雜志，2013，17(6)：499-502．

[4] 中華醫學會全國第四屆腦血管病學術會議．各類腦血管疾病診斷要點[J]．中華神經科雜志，1996，29(6)：379-380．

[5] 馬大威．凝血指標、炎癥因子和CRP檢測對進展性腦梗死患者的臨床意義[J]．國際檢驗醫學雜志，2014， 35(8)：1 059-1 060．

[6] 鄧遠瓊，劉伯勝，鄧遠琪，等．急性腦梗死患者血管內皮功能和同型半胱氨酸水平變化及其治療[J]．中國全科醫學，2013，16(9B)：3 057-3 061．

[7] 王以翠，常煥顯，孔令勝．阿加曲班對急性腦梗死患者血管內皮功能及炎癥因子的影響[J]．中山大學學報：醫學科學版，2015，36(6)：870-876．

[8] 張景偉．血漿大內皮素1與D-二聚體聯合檢測對急性缺血性腦卒中再出血的預測價值[J]．中國全科醫學，2014，17(33)：3 926-3 929．

[9] 江波，許士民，張紅香．急性腦梗死患者血管內皮功能和同型半胱氨酸水平變化及治療分析[J]．中國實用神經疾病雜志，2014，17(23)：105-107．

[10] 陳榮波，曾瓊，魏麗玲，等．無癥狀腦梗死患者胱抑素C、同型半胱氨酸和血脂的相關性分析[J]．中華腦血管病雜志：電子版，2013，7(1)：382-385．

[11] 范冬梅，任曉英，張明，等．β-七葉皂甙鈉對急性腦梗死患者血管內皮功能、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白及臨床療效的影響研究[J]．中國生化藥物雜志，2015，35(9)：127-129．

[12] 杜艷．D二聚體、超敏C反應蛋白、抗凝血酶與腦梗死的關系[D]．長春：吉林大學，2011．

[13] 車楠．阿加曲班輔助治療對急性腦梗死患者神經功能、內皮損傷、炎癥狀態的影響[J]．海南醫學院學報，2016，22(15)：1 745-1 748．

(收稿2017-01-22)

Effect of argatroban on vascular endothelial function，Hcy and inflammatory state for acute cerebral infarction

Zhang Liang，Cheng Li，Liu Guihua，Zhu Ruixue

The First People′s Hospital of Shangqiu，Shangqiu 476100，Chian

Objective To explore the effect of argatroban on vascular endothelial function，Hcy and inflammatory state for acute cerebral infarction．Methods Seventy-five patients with acute cerebral infarction in our hospital from Jan．2014 to Jun．2016 were selected，and were divided into two groups．Control group(n=36)applied conventional treatment measures．Experimental group(n=39)increased argatroban on the basis of control group．Before and after the treatment，the vascular endothelial function(NO，ET-1)，Hcy and inflammatory state(hs-CRP)levels were observed and compare between the two groups．Results Before the treatment，the levels of NO，ET-1，Hcy and hs-CRP had no significant differences between the two groups(P>0.05)．After the treatment，the level of NO increased，the levels of ET-1，Hcy and hs-CRP decreased than those before treatment between two groups，and in the experimental group，NO level was higher and the levels of ET-1，Hcy and hs-CRP were lower that those of control group(allP<0.05)．Conclusion Argatroban in the treatment of acute cerebral infarction can reduce the damage of vascular endothelial function and the degree of inflammation，so as to improve the neurological function，and promote the therapeutic effect．

Acute cerebral infarction；Argatroban；Vascular endothelial function；Hcy；hs-CRP

R743.33

A

1673-5110(2017)08-0017-03