犬糖尿病胰島素療法

杜宏超 ， 龐海東 ， 林德貴

(1.中國農業大學動物醫學院， 北京海淀100193 ； 2.中國農業大學動物醫院， 北京海淀100193)

犬糖尿病胰島素療法

杜宏超1， 龐海東2， 林德貴1

(1.中國農業大學動物醫學院， 北京海淀100193 ； 2.中國農業大學動物醫院， 北京海淀100193)

糖尿病是常見的犬內分泌疾病之一，患犬會出現高血糖和糖尿，并表現出多飲、多尿、多食和體重減輕等臨床癥狀[1]。胰島素療法是治療犬糖尿病的最佳方法，其可有效控制血糖、消除糖尿病臨床癥狀、預防和延緩糖尿病并發癥、有效提高患犬的生活質量。根據來源，胰島素可分為三大類，即動物源胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物；根據起效和作用時間，胰島素可分為短效胰島素、中效胰島素和長效胰島素，表1羅列了多種常見的胰島素產品。最初獸醫可使用動物源性胰島素治療犬糖尿病，但由于胰島素的更新換代，迫使獸醫目前需使用人重組胰島素或者胰島素類似物來治療患病動物。本文介紹了部分常用胰島素在治療犬糖尿病上的應用。

表1 胃腸道外使用的胰島素制劑

注：a諾和諾德，b禮來，c江蘇萬邦，d默沙東，e愛德仕，f賽諾菲安萬特，g甘李藥業

1 短效胰島素

普通胰島素(RI)可以靜脈注射、肌肉注射和皮下注射，在犬的起效時間為10～30 min，最大作用峰值1～3 h，維持5 h左右[2]。RI主要用于治療犬糖尿病酮癥，筆者推薦連續靜脈輸注方案，具體給藥原則見表2[1]。

表2 普通胰島素連續靜脈輸注治療犬酮體癥方案

注：*在250 mL 0.9%氯化鈉中加入2.2 U/kg體重的普通胰島素；NS氯化鈉注射液；GS葡萄糖注射液

賴脯胰島素是將人胰島素分子B鏈中28位脯氨酸替換為懶氨酸，29位懶氨酸替換成脯氨酸；門冬氨酸胰島素是通過重組DNA技術，用門冬氨酸替換人胰島素分子B28位置上的脯氨酸，用酵母菌發酵而成[3]。這兩種胰島素是短效胰島素類似物，在人類皮下注射后的起效時間約為15 min，最大作用峰值1～2 h，持續3～4 h，短于常規胰島素皮下注射后的作用時間[3]。在人類，賴脯胰島素和門冬氨酸胰島素主要在餐前使用以控制餐后血糖，多與長效胰島素配合達到理想的治療效果[3]。因為賴脯胰島素和門冬胰島素的持續時間短，使用比較頻繁，所以這類胰島素不常用于小動物臨床。有文獻報道，連續靜脈輸注賴脯胰島素可以有效的治療犬酮體癥，其劑量和用法普通胰島素相似[4]。另一項研究顯示，犬皮下注射0.2 U/kg體重賴脯胰島素，作用峰值在2 h，效果可維持3 h左右[5]。連續靜脈輸注門冬胰島素同樣可以治療犬酮體癥，其效果與賴脯胰島素相似[6]。犬的藥理學研究顯示，雖然皮下注射門冬胰島素吸收更快，但門冬胰島素的藥代動力學和藥效學類似于常規胰島素[7]。

2 中效胰島素

對于糖尿病犬，建立胰島素治療方案時更偏向于選用中效胰島素。常用的中效胰島素有中性精蛋白鋅胰島素(NPH)、精蛋白鋅胰島素(PZI)和慢胰島素鋅懸液(Lente)。NPH和PZI含有精蛋白和鋅，Lente含有鋅但不含有外源蛋白，鋅和精蛋白的加入可以延緩這些胰島素的皮下吸收，達到延長胰島素作用時間的目的[2]。

NPH重組人胰島素是使用重組DNA技術從非病原性埃希大腸桿菌制得，此種胰島素在國內較易獲得，價格相對便宜。犬注射NPH重組人胰島素后可迅速起效，最大作用峰值3～5 h，持續8～12 h[8]，絕大多數糖尿病患犬需要1 d注射兩次NPH才能達到滿意的血糖控制效果[1]。根據筆者經驗，NPH治療犬的起始劑量為0.25～0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次，這樣不但能夠改善血糖的控制效果，而且可以減少發生低血糖和蘇木杰效應。

PZI為中長效胰島素，主要用于治療貓的糖尿病[9]。因牛源性胰島素可以引起犬產生胰島素抗體[10]，所以不建議使用含有牛源性胰島素的PZI用于治療犬糖尿病。Maggiore等發現，PZI重組人胰島素在犬的作用時間可持續約10 h，1 d兩次注射可以很好的控制糖尿病患犬的血糖[11]。因為降糖效果持續時間過短，臨床上部分患犬很難通過1 d注射兩次NPH達到滿意的血糖控制效果，筆者建議對于這些患犬可以嘗試使用PZI重組人胰島素。

豬胰島素與犬胰島素完全相同，因此豬源性的Lente是理想的治療犬糖尿病的胰島素，但是目前國內很難獲得豬源性Lente。Vetsulin為豬源性的Lente，是第一個被FDA批準用于治療犬糖尿病的藥物，它目前是美國治療犬糖尿病的首選藥物。Vetsulin含有30%非定型鋅(能夠被快速吸收，作用效果短暫)和70%晶體鋅(吸收更慢，作用效果更長)，非定型的部分在皮下注射后約4 h達到最大效果，可持續約8 h；晶體部分在注射后約11 h達到峰值效應，而作用效果在注射后24 h逐漸減弱，所以很多糖尿病犬在接受豬源性胰島素鋅懸液治療時，似乎有2個效果峰值[2]。Vetsulin說明書建議起始劑量為0.5 U/kg體重，皮下注射，每天1次。若胰島素作用無法持續足夠長的時間，則改為一天注射兩次胰島素，每次的劑量為1 d 1次的75%。為了達到更好的血糖控制效果，學者們建議采用1 d注射兩次Lente的方案治療犬糖尿病，起始劑量 0.25～0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次[1-2]。

3 長效胰島素

甘精胰島素是利用埃希大腸桿菌通過重組DNA技術制備而成，與人胰島素相比甘精胰島素在A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，B鏈的碳末端多了兩個精氨酸[3]。甘精胰島素pH值約為4，皮下注射后在機體的pH值環境中難以溶解會形成微型沉淀物，從而少量緩慢地釋放，以達到較長的作用時間[3]。微型晶體的形成以及吸收速度由pH值決定，因此甘精胰島素不應與其他胰島素混合使用或者稀釋使用[2]。甘精胰島素在2000年6月獲得FDA批準，它是一種超長效胰島素，該胰島素的目標是每天睡前注射一次以達到胰島素的基礎量，同時配合餐前/餐后注射短效胰島素以控制血糖，在人類甘精胰島素在皮下注射后2～4 h起效，作用時間能維持20～24 h[3]。未開封的甘精胰島素應放在冰箱中保存并遠離熱源和光源，一旦開封，胰島素可在室溫保存28天。

犬皮下注射0.5 U/kg體重甘精胰島素后，血糖低點出現在7 h，效果可持續18～24 h[1]。Hess和Drobatz報道，使用甘精胰島素配合高不溶性纖維食物，可以很好的控制血糖，推薦起始劑量0.3 U/kg體重，皮下注射，每天2次[12]。但根據筆者經驗，大部分糖尿病患犬，只需一天注射一次甘精胰島素就可以獲得滿意的血糖控制效果，具體治療方案見圖1。在使用甘精胰島素的第1周內不要貿然增加胰島素用量，因為患病動物會在前3天僅會出現血糖的輕微下降。但是如果出現嚴重的低血糖，則應減少甘精胰島素的用量。在第一個月的治療中，應每周評估患犬。根據胰島素注射器和最低點血糖濃度、每日攝水量和尿糖濃度確定是否需要更改胰島素的用量。血糖控制良好的動物，其尿糖應該是0或1+。尿糖在2+或以上提示需要增加胰島素的用量。若一天注射一次胰島素無法得到滿意的治療效果，可以改為一天注射兩次胰島素，胰島素劑量為50%的一次方案劑量，1周后根據血糖曲線調整胰島素劑量。

圖1 甘精胰島素治療犬糖尿病方案

地特胰島素是通過基因重組技術，用酵母生產的一種可溶性的長效胰島素類似物[2]。地特胰島素是在人胰島素的基礎上去掉B30氨基酸，在B29位賴氨酸上連接一個14碳脂肪酸(肉蔻酸)，從而能夠可逆的與白蛋白結合，進而達到吸收緩慢，藥效更平穩，代謝時間更長的效果，其在人類糖尿病患者的藥效可長達24 h[3]。地特胰島素作為一種新開發的超長效胰島素，在犬上的效果與人類相似。Sako等研究發現，正常犬皮下注射地特胰島素后，2～11 h血糖明顯降低，血糖低點出現在8～10 h，降糖作用持續時間超過24 h[13]。與NPH和甘精胰島素相比，地特胰島素對于糖尿病患犬的降糖效果更明顯。多項研究顯示0.1～0.3 U/kg體重，皮下注射，每天2次劑量的地特胰島素即可很好的控制血糖[13-15]，劑量低于NPH和甘精胰島素常用劑量0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次。因此治療犬糖尿病時，地特胰島素的建議起始劑量為0.05 U/kg體重，皮下注射，每天2次，在治療時應特別注意預防低血糖的發生。

4 展望

新型胰島素的作用機制、藥動學參數和給藥方案與傳統胰島素均有所不同，在未來幾年很有可能會繼續影響犬糖尿病的治療，所以獸醫不得不隨著人類糖尿病醫學的進步而改變犬糖尿病的治療方案。胰島素治療窗口很小，動物之間差異大，所以使用胰島素時應根據每個動物選擇合理的胰島素種類，制定個性化治療方案。根據國內現狀，筆者推薦選用常規胰島素治療犬糖尿病酮體癥，選用甘精胰島素或NPH治療犬糖尿病，對于血糖難以控制的糖尿病患犬可以嘗試使用地特胰島素。

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2016-08-30

杜宏超(1986- )，男，博士生，主要研究方向為外科學和腫瘤學，E-mail： vet.dhc@gmail.com

林德貴，E-mail：csama@sina.com

S856.5

B

0529-6005(2017)03-0111-04