輕度鎮靜對幕上占位病人神經功能的影響與頭部磁共振表現的相關因素分析

林 楠 周建新 韓如泉*

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院麻醉科，北京 100050； 2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院重癥監護室，北京 100050)

·臨床研究 ·

輕度鎮靜對幕上占位病人神經功能的影響與頭部磁共振表現的相關因素分析

林 楠1周建新2韓如泉1*

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院麻醉科，北京 100050； 2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院重癥監護室，北京 100050)

目的 本研究通過分析幕上占位病人頭部磁共振表現，發現不同鎮靜藥誘發神經缺陷的病人存在的危險因素。方法 該研究為前瞻性、隨機、單盲對照研究。符合納入標準的病人采用數字表法隨機分配至異丙酚組、咪達唑侖組、芬太尼組或右美托咪啶組。每組病人均使用相應鎮靜藥物滴定至清醒鎮靜評分(Observer’s Assessment of Alertness and Sedation, OAA/S)4分，給予鎮靜藥物之前和之后進行美國國立衛生院卒中評分(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)，并在評估過程結束后詳細記錄頭部核磁結果。結果 本研究發現不同機制的鎮靜藥物在輕度鎮靜的情況下對于幕上腫瘤的病人神經功能缺陷有著暴露或惡化的作用。病變位于運動區(P=0.000)、感覺區(P=0.004)、累及基底節(P=0.031)和發生中線移位(P=0.000)、腦室擴張或壓縮(P=0.000)、瘤周水腫時(P=0.000)的腫瘤更容易引起鎮靜相關的神經功能缺陷。結論 頭部磁共振顯示為運動區和中線移位的病人神經功能改變對輕度鎮靜更敏感。但是對于鎮靜藥物對腦功能影響的機制還有待于進一步探討。

鎮靜；神經功能缺陷；顱內占位；磁共振

對于神經系統受到損傷的病人來說，神經功能的評估非常必要。無論是在手術室內還是病房或重癥監護室，對于神經外科的病人在用藥選擇上都有著其特殊的考慮，目的是為了盡量避免對神經功能評估的影響[1]。特別是功能區或功能區附近占位的病人，詳盡的神經功能評估則十分必要，如語言、運動功能，同時也通過反復的評估來監測病人的病情變化，以便指導治療干預。

目前鎮靜所誘發的神經功能改變的發生率、危險因素以及與腫瘤位置的關系都缺乏有力的證據和相關的研究。因此，有必要結合頭部核磁結果對顱內占位的病人在接受不同機制的鎮靜藥后進行細致的神經功能的評估和觀察，從而試圖尋找最合理且對神經功能影響最小的鎮靜藥物，為臨床用藥提供指導，同時也為解釋一些非神經外科因素的神經功能缺陷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性、單中心、隨機、單盲自身對照研究。研究人群為進行開顱腫瘤切除術之前的幕上腫瘤病人(“額葉”和/或“顳葉”和/或“頂葉”占位)。試驗過程在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科手術室中進行。納入標準：連續納入幕上占位行擇期開顱手術的病人(額-顳-頂區域)，年齡18～65歲，美國麻醉醫師協會評分(American Society of Anesthesiologist, ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，入選者均簽署知情同意書。有以下情況之一的病人被排除：(1)不能配合神經功能評估；(2)有精神疾患或癥狀；(3)24 h之內口服或靜脈使用過鎮靜藥物；(4)24 h之內口服或靜脈使用過鎮痛藥物；(5)藥物濫用和乙醇濫用；(6)孕產期和/或哺乳期的女性病人；(7)顱內復發腫瘤的病人。

共納入病人143例，其中排除1例不能配合研究、1例合并小兒麻痹一次肢體偏癱、6例復發膠質瘤或腦膜瘤，余135例病人納入分組，經過隨訪和剔除，每組共納入30例進行統計分析，總計120例。

本研究通過了首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會的審批(倫理審查批號為：kylw-2010-017-02)。并且通過了中國臨床試驗注冊(注冊號：ChiCTR-TRC-13003774 )。對符合納入標準的病人在術前1d進行訪視，詳細向病人和家屬解釋試驗過程，征求病人和家屬的同意。

1.2 隨機單盲和分組隱匿

研究對象被分為4個鎮靜藥物組，即異丙酚組，咪達唑侖組，芬太尼組和右美托咪啶組。受試病人采用數字表法隨機分組。由于4種藥物的起效時間不同，2～10 min不等(比如異丙酚只需要1～2 min起效，而右美托咪啶則需7～10 min起效)，起效后的臨床表現也各有不同，且這些特性無法被掩蓋，因此無法做到評估者盲，只能進行受試者單盲。研究者只有在評估結束后才可獲取頭部磁共振的詳細描述和結果。受試病人只被隨機分配1次，對研究者實行分配隱匿，即當天才告知試驗藥物組。

1.3 試驗研究的干預方案

受試病人隨機接受其中一種鎮靜藥物滴定劑量至相同的鎮靜水平，通過清醒鎮靜評分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)對病人的鎮靜深度進行評估，并且鎮靜藥物滴定至4分，即輕聲呼叫即可喚醒的輕度鎮靜狀態。在OAA/S達到4分時對受試病人的各項神經功能進行美國國立衛生院卒中評分(National Institute of Health Stroke scale, NIHSS)。NIHSS可用于臨床中評價神經中樞受損的病人其神經功能的變化，包括了意識水平、意識指令、感覺、運動、肢體共濟、視野、面癱、語言功能等的受損情況。如果NIHSS的分值沒有變化，則追加一次鎮靜藥物，并維持鎮靜深度仍在OAA/S=4分，隨后進行第2次NIHSS。如果NIHSS與基礎值相比改變大于等于2分，則在本研究中定義為神經功能的陽性改變；如果小于2分，則定義為陰性改變。

每次的給藥劑量按照預定的方案進行，其給藥方案見表1。

1.4 試驗研究的持續時間和剔除標準

研究在手術室內進行，并且在給予術前藥物之前進行。研究的發生以下任何一種情況是則需提前終止，受試病人被剔除：(1)給予鎮靜藥物后收縮壓<90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或 >180 mmHg；給予0.5 mg阿托品后心率仍<50次/min；血氧飽和度<90%；過度鎮靜，即OAA/S≥3分；在給予上述全量的鎮靜藥物后仍然達不到預期的鎮靜深度(OAA/S=5分)；出現嚴重的藥物不良反應，如呼吸抑制、血流動力學不平穩、躁動等。

1.5 研究數據收集

術前訪視時收集病人的一般信息、臨床表現和既往史。給予鎮靜藥物之前和之后詳細記錄病人的血壓、心率、血氧飽和度和腦電雙頻譜指數(bispectral index,BIS)等生命體征，以及評估和記錄 OAA/S 分值和 NIHSS分值。研究過程中其他必要藥物的使用也進行了詳細記錄。評估后記錄頭部磁共振的結果，包括：腫瘤位置、腫瘤直徑、中線移位情況、腦室擴張或受壓情況、腫瘤周圍水腫情況和腫瘤出血情況。

表1 研究給藥方案和流程

OAA/S:Observer’s Assessment of Alertness and Sedation; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.

1.6 研究終點

主要研究終點：輕度鎮靜后NIHSS的變化值與頭部磁共振結果之間的關系，包括腫瘤位置、中線移位情況、腦室擴張或壓縮情況、瘤周水腫和出血情況等。

次要研究終點：鎮靜前后的生命體征(血壓、心率、血氧飽和度)、BIS，受試者的神經疾病相關臨床表現。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 輕度鎮靜后生理指標的變化

給予不同鎮靜藥后，由于藥物藥理學特性的影響，病人的血壓、心率、血氧飽和度和BIS值等生理指標發生了相應的變化，但均維持在納入標準之內。各項指標均為正態分布，各藥物組之間對生理學參數的影響詳見表2。

給予不同鎮靜藥后,平均動脈壓(F=8.653,P=0.000)、心率(F=15.338,P=0.000)和BIS(F=3.637,P=0.016)的改變在各組間差異有統計學意義；由于病人持續性吸入100%(體積分數)純氧，血氧飽和度在給藥前后各組間差異無統計學意義(F=0.287,P=0.835)。LSD檢驗顯示平均動脈壓異丙酚與芬太尼(P=0.000)、異丙酚與右美托咪啶(P=0.002)、咪達唑侖與芬太尼(P=0.001)組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。咪達唑侖和右美托咪啶心率比較，差異有統計學意義(P=0.000)。芬太尼和右美托咪啶BIS值比較，差異有統計學意義(P=0.002)。

2.2 對鎮靜誘發NIHSS改變的影響

表3中匯總了本項研究中從磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)結果中所判讀出的不同影像學表現(由首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經影像科的專業醫師提供)，以及各項對于鎮靜誘發的NIHSS陽性改變的影響。其中病變位于運動區、感覺區、累及基底節和發生中線移位、腦室擴張或壓縮、瘤周水腫時，鎮靜藥誘發的NIHSS陽性改變差異有統計學意義(P<0.05)。上述影像學表現可能是單純的腦區占位，也可能是同時累及多個區域。圖1為代表性運動區病變和中線移位病變的頭部MRI結果。

2.3 Logistic回歸分析

基于影像學表現，結合所有4組病人的癥狀、病理類型，通過Logistic回歸分析影響鎮靜誘發的NIHSS分值改變的因素，因變量為NIHSS分值，自變量包括肢體是否有運動感覺異常癥狀、是否有癲癇癥狀、世界衛生組織(World Health Organization， WHO)病理分級(低級別或高級別)、腫瘤是否位于功能區、中線是否有移位、腦室是否有擴張或壓縮，進行二分類Logistic回歸分析，評價這些因素對于鎮靜誘發的神經功能改變的影響。Logistic回歸結果顯示有影響的危險因素如表4所示。

表2 給予鎮靜藥前后生理指標的變化

BP:blood pressure; HR:heart rate; SpO2:pulse oxygen saturation; BIS:bispectral index;95%CI:95% confidence interval;△1 mmHg=0.133 kPa.

表3 頭部MRI結果與鎮靜誘發的NIHSS陽性改變發生率的關系

圖1 頭部MRI影像結果

A：tumor is located in motor area in sagittal view; B：midline shift in axial view. A and B are different patients； MRI：magnetic resonance imaging.

表4 Logistic回歸分析鎮靜誘發神經功能改變的危險因素

通過Logistic回歸分析，最終腫瘤位于運動區和MRI顯示中線有移位的病人出現鎮靜誘發的神經功能改變的危險分別是無上述表現病人的12倍和4倍，有癲癇癥狀的病人不易引起鎮靜誘發的神經功能改變。

3 討論

本研究發現鎮靜藥在輕度鎮靜時對幕上腫瘤的病人神經功能缺陷有暴露或惡化的作用，位于運動區和引起中線移位的腫瘤更易引起鎮靜相關的神經功能缺陷。

3.1 鎮靜誘發的神經功能缺陷

鎮靜作用在神經外科手術中可能加重神經功能缺陷的作用早在1992年就被一名經驗豐富神經外科麻醉醫生所發現，主要變現為一些神經系統病變的病人在術后蘇醒期出現一過性神經功能缺陷暴露或加重，并將之命名為“差異性蘇醒”[2]。但后來被人們理解為泛化的麻醉蘇醒期反應并忽略，而事實上，這種現象只存在與有中樞神經系統病變的一部分病人身上。隨后又一些小樣本的研究再度證實了有一些病人會出現神經外科術后的一過性神經缺陷[3]。多數情況下，神經外科醫生會首先考慮神經外科因素，但很多病人的神經缺陷會在幾個小時到幾天之內緩解或消失，雖然目前已經證實腦內存在強大的損傷后代償機制，但是代償機制的功能發揮是需要時間的，因此我們目前考慮神經癥狀的加重可能與中樞存留的低劑量鎮靜藥物有關。

3.2 神經功能評分

研究中對于神經功能的評分——NIHSS包括11項內容，涵蓋了意識水平(第1項)、視覺功能(第2、3項)、面部功能(第4項)、運動功能(第5、6項)、共濟功能(第7項)、感覺功能(第8項)、語言功能(第9、10項)和注意功能(第11項)[4]。所有的病人在給予低劑量鎮靜藥達到輕微的鎮靜狀態時，NIHSS的第一項意識水平必然得到1分，因此，除了意識水平外，其他項目出現分值的改變才被視作神經功能受到了藥物的影響。當然，需要強調的是，評分在本研究中并非是診斷作用，而是評價鎮靜相關的神經功能可逆性改變。因此，即使鎮靜誘發了NIHSS分值變化，也不能診斷病人在清醒狀態下具有這些神經功能障礙。

3.3 鎮靜與腦功能代償重塑

與以往所認為的“靜態”腦功能模式不同，腦功能的塑造可以自發的或受到外界因素影響，發生增強和代償。低劑量鎮靜藥的作用與腦功能、腦功能代償之間存在聯系，這可能與鎮靜藥的作用機制和功能代償的作用機制相重疊有關。眾所周知，麻醉臨床常用的有鎮靜作用的藥物作用于中樞的一些重要受體如GABA受體、NMDA受體、中樞腎上腺素受體等從而產生鎮靜，而這些受體又恰恰是與神經功能形成和代償有關的重要受體。相關的受體和通路廣泛存在于大腦皮質，在有顱內病變的病人中，病變及其周圍的受體也發生了受體分布和數量的變化[5]。Nudo[6]提出，大腦皮層損傷的運動功能重建過程中，GABA-A受體的下調和NMDA受體的上調不僅發生在損傷側大腦運動區、感覺區和運動前區，同時還存在于對側，并且兩側的重建代償機制是相同的。目前所謂的“功能區”也只能稱之為廣義的已知的功能支配區域，事實上，大腦皮質和皮質下的神經神經網絡結構和聯接在更廣泛的區域發揮著作用從而共同完成一個特定的功能，因此，即使有些病變在解剖學上累及了功能區，但卻不表現出任何明顯的理論上應該出現的神經功能損傷[7]，進一步證明了損傷后大腦內廣泛存在強大的代償和功能重塑機制。本研究中出現的鎮靜藥誘發的神經功能缺陷暴露可能是由于藥物減弱或抑制了上述不穩定的神經功能代償，使腦功能重塑機制受到干擾，從而暴露出病變本身所導致的神經功能損害。但無法確定究竟是通過哪一種機制來發揮作用的，或很可能是多種機制共同作用的結果。

對于顱內占位的病人來說，通過臨床現象和功能磁共振推測，術前沒有任何神經功能缺陷的病人可能存在以下4種功能代償重建機制[8]：第一，生長緩慢的腫瘤內部本身就存在一定的功能[9]；第二，腫瘤周圍的功能區域代償了損傷部位的功能[6]，比如運動區損傷后感覺區和運動前區的參與，一個區域損傷可能通過增強另一個區域的功能來平衡整體功能；第三，遠離損傷部位的區域在受損半球一側通過聯接機制發生代償[6]；第四，不僅受損半球側存在代償，大腦半球的對側也會通過雙側的聯接重塑腦功能[6, 10]，這可能是通過直接激活對側功能，也可能是通過解除損傷側的抑制來加強對側功能區的代償活動[11]。這4種機制不一定單獨存在，可能是一種由低到高的級別性結構調整，使不同的機制逐漸發揮作用，也可能是一種機制無法發揮作用后啟動更高一層的機制。這些機制可能與病變發生發展的時間和病變的惡性程度均有關系[12]。

3.4 鎮靜誘發的神經功能缺陷病人的核磁特點分析

頭部磁共振結果顯示的中線移位的病人更容易出現鎮靜相關的神經功能改變。腦內的代償可發生于病變側或病變對側，尤其對于顱內腫瘤的病人來說。動物的皮質下卒中模型也表明，胼胝體纖維對參與皮質運動感覺的代償和重塑有重要作用[13]。很多研究[12-14]證實顱內腫瘤的病人受累肢體同側的運動區可被激活，這可能通過連接兩側大腦半球的連合纖維發生。連合纖維穿胼胝體后呈扇形穿大腦半球，終止于每側大腦半球內的同位皮質區，除了初級視覺皮質和手部足部的軀體感覺皮質外，其他同位皮質區多通過連合纖維聯接。因此推測，中線移的時，連合纖維介導的代償變得不穩定，在發生對側代償的病人中，鎮靜藥對此發生了抑制作用。對于Logistic回歸中癲癇是否對鎮靜誘發神經功能改變具有保護作用還值得進一步探討和商榷，其原因在于病人由于癲癇癥狀所服用的不同類型的抗癲癇藥與神經功能和鎮靜藥物的相互作用還不清楚，另外癲癇的發作類型、發作頻率和癲癇病程的長短也并未考慮，由于樣本量的原因無法根據上述情況進一步做亞組分型，因此尚無定論。

本研究存在一定的局限性，首先，給藥方式TCI的給藥方式可能更適合在評估期間維持穩定的腦內血藥濃度，但是本研究的4種藥物并非都具有TCI模型，鑒于NIHSS評分過程十分短暫，因此筆者認為可以采取階梯給藥的方式以達到同樣的鎮靜深度，但由于各種鎮靜藥的起效時間不同，藥物特性不同，因此研究很難做到雙盲； 第二，NIHSS評分的敏感性較低，所以可能會出現一些假陰性的結果，對于更加細致的功能評估如深感覺等無法獲得；第三，研究只進行了主觀評分，對臨床表現的變化進行了評估，并沒有采取神經電生理等客觀指標進行參照。

綜上所述，顱內占位的神經外科病人使用小劑量鎮靜藥物時，會暴露潛在的神經缺陷或使已表現出來的神經缺陷加重，顱內占位位于初級運動區、造成中線移位的病人更容易發生鎮靜誘導的神經功能缺陷。腦內的代償機制及其穩定性、腫瘤和周圍組織對鎮靜藥的敏感程度可能與鎮靜誘發的神經功能缺陷有關。對于各種機制的探討還有待證實。

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編輯 慕 萌

Effects of mild sedation on neurologic function in patients with supratentorial mass lesion and the associated factors in head magnetic resonance imaging

Lin Nan1, Zhou Jianxin2, Han Ruquan1*

(1.DepartmentofAnesthesiology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China；2.DepartmentofIntensiveCareUnit,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Objective Sedation may induce or exacerbate neurologic function in some patients with supratentorial mass lesion. This trial aimed to investigate the risk factor of sedative associated neurologic deficits in that population through analyzing head magnetic resonance imaging (MRI). Methods The study was a prospective, randomized, single-blind, controlled trial. Patients were randomly assigned to one of the four study groups, including ‘Propofol group’, ‘Midazolam group’, ‘Fentanyl group’ or ‘Dexmedetomidine group’. In each group, patients were titrated to Observer’s Assessment of Alertness and Sedation (OAA/S) score 4 with a ladder-like administration of the assigned drug to target this same sedation level. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was applied to evaluate before and after the sedation. Patients’ magnetic resonance imaging (MRI) findings were collected after the evaluation. Results This study showed that mild sedation unmasked or exacerbated neurologic deficits in patients with supratentorial brain tumors. Patients with brain tumors in the primary motor area(P=0.000)，primary sensory area(P=0.004), basil ganglion(P=0.031), with brain midline shift(P=0.000), brain ventricular compression or expansion(P=0.000) as well as present peritumor edema(P<0.001)had a higher probability of sedative related neurologic deficits. Conclusion The neurologic function altering is more sensitive to sedation if MRI displays a primary motor area mass lesion and brain midline shift. However the potential mechanism of sedative related neurologic deficits is still in need of further investigation.

sedation；neurologic deficit; brain mass lesion; magnetic resonance imaging

北京市留學歸國人員資助項目(0000130130610634)。This study was supported by Beijing Municipal Fund for Returning Scholars(0000130130610634).

時間：2017-04-13 19∶53

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.1953.028.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.029]

R445.2

2016-10-24)

*Corresponding author， E-mail：Hanrq666@aliyun.com