金匱腎氣丸改善抑郁癥病人疲勞感的臨床研究

李 苗 袁國楨 王群松 周振和 劉 亮

(無錫市精神衛生中心中西醫結合精神科，江蘇無錫 214151)

·精神分裂癥和抑郁癥的基礎和臨床 ·

金匱腎氣丸改善抑郁癥病人疲勞感的臨床研究

李 苗 袁國楨*王群松 周振和 劉 亮

(無錫市精神衛生中心中西醫結合精神科，江蘇無錫 214151)

目的 探討金匱腎氣丸改善腎虛肝郁型抑郁癥病人疲勞感的療效。方法 60例抑郁癥病人按數字表法隨機分為研究組(金匱腎氣丸方合并草酸艾司西酞普蘭治療)和對照組(草酸艾司西酞普蘭治療)，每組30例，對照組給予草酸艾司西酞普蘭治療，開始劑量10 mg/d，2周內增至20 mg/d，每天1次，晨起頓服。研究組在此基礎上加用金匱腎氣丸(制附片6 g，桂枝12 g，牛膝10 g，車前子15 g，熟地黃10 g，澤瀉10 g，山萸肉12 g，淮山藥10 g，茯苓30 g，牡丹皮12 g,1日1劑，早晚各1次，每次200 mL)，2組均治療8周。在治療前及治療的2、4、8周末分別采用疲勞量表-14(Fatigue Scale-14，FS-14)、疲勞自評量表(Fatigue Self Assessment Scale，FSAS)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分，并評價治療效果。結果 研究組總有效率為86.7%，對照組為60%，差異有統計學意義(P=0.039)。研究組FS-14量表評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義 (P<0.01)，重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=495.021，P=0.000)，兩組治療2周末、4周末、8周末的FS-14評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=40.923，P=0.000)，組間效應顯著(F=17.516，P=0.000)。研究組FSAS量表評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)，重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=2 687.437，P=0.000)，2組治療2周末、4周末、8周末的FSAS評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=574.799，P=0.000)，組間效應顯著(F=8.087，P=0.006)。研究組HAMD評分治療 2、4、8周末均較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05),重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=317.61，P=0.000)，2組治療2周末、4周末、8周末的HAMD評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=9.374，P=0.001)，組間效應顯著(F=4.593，P=0.037)。結論 金匱腎氣丸治療伴發疲勞感的抑郁癥病人療效顯著，起效更快，值得臨床推廣應用。

金匱腎氣丸；抑郁癥；疲勞感；腎虛肝郁型

抑郁癥復發率高，而其殘留癥狀又常常是導致復發的重要因素。殘留癥狀的存在不僅增加了抑郁癥復發的可能性，而且會長期損害病人的社會功能。在相關文獻[1]中，研究的最多的殘留癥狀也是疲勞感。關于疲勞感的定義，美國國立精神衛生研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)流行病學區域(epidemiologiccatchment area，ECA)在研究中是這樣設定的：“在2周或以上的所有時間內都感到筋疲力盡”，并為此服藥治療或者感到影響生活時才被認為屬于癥狀[2]。從廣義上講，疲勞感會影響病人的軀體、認知和情感功能，損害學習和工作能力，增加醫療費用負擔。為此如何有效治療疲勞感對防止抑郁癥復發是十分關鍵的。筆者依據臨床經驗，對金匱腎氣丸方合并草酸艾司西酞普蘭治療腎虛肝郁型郁癥病人疲勞感的臨床療效進行了對比研究，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

全部病例來源于2016年1月-2016年10月在無錫市精神衛生中心中西醫結合精神科住院治療的符合入組和排除標準的抑郁癥病人。本研究共納入病人60例，按數字表法隨機分為研究組和對照組，每組30例。對照組男性11例，女性19例; 年齡 18～65 歲，平均年齡(38.0±2.6) 歲。研究組男性12例，女性18例; 年齡18～65 歲，平均年齡(37.2±2.3)歲。2組病人的一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 抑郁癥西醫診斷標準

符合《精神障礙診斷和統計手冊》第4版(Diagnostic and Statistical Mental Disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ)[3]抑郁發作診斷標準。

1.3 抑郁癥中醫學證候標準

腎虛肝郁型郁癥的中醫學證候標準如下：主癥：憂愁善感、興趣索然、精神萎靡、脅肋脹痛、時有太息、腰酸背痛、性欲低下。次癥：神思不聚、足萎無力、耳鳴如蟬、小便頻數。舌脈： 舌質淡或黯、舌苔白、脈沉細或沉弦。病人需同時具備主癥中的癥狀至少5項，次癥中的癥狀至少2項，舌脈為參考標準，且癥狀持續至少2周, 即可診為抑郁癥該證型。

1.4 病例納入與排除標準

1)納入標準：18～65歲；符合抑郁癥診斷標準；符合腎虛肝郁型郁病診斷標準；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)(24項)評分≥18分；疲勞量表-14(Fatigue Scale-14，FS-14)≥8分；病人本人或家屬簽署知情同意書。

2)排除標準: 病人有繼發抑郁癥的軀體疾病；不符合腎虛肝郁型證候者；有嚴重自殺傾向者；肝腎功能嚴重不全者；妊娠期、哺乳期婦女；不愿服用中藥者。符合上述1項者, 即予排除。

1.5 治療方法

對照組給予草酸艾司西酞普蘭(商品名: 百洛特，由四川科倫藥業股份有限公司生產，規格10 mg/片)，開始劑量10 mg/d，2周內增至20 mg/d，每天1次，晨起頓服。研究組在此基礎上加用金匱腎氣丸(制附片6 g，桂枝12 g，牛膝10 g，車前子15 g，熟地黃10 g，澤瀉10 g，山萸肉12 g，淮山藥10 g，茯苓30 g，牡丹皮12 g,1日1劑，早晚各1次，每次200 mL)兩組均共治療8周，兩組在治療過程中均未使用其他抗抑郁藥物，若存在失眠、焦慮等癥狀可給予適量苯二氮卓類藥物。在治療期間允許病人使用原有治療軀體疾病的藥物；不允許使用該研究所用中藥以外的其他中藥；不允許使用無抽搐電休克治療。

1.6 觀察指標

病人均觀察8周，在治療前及治療第2、4、8周末分別評定HAMD-24、FS-14、疲勞自評量表(Fatigue Self Assessment Scale，FSAS)分值。HAMD-24共24項，輕度抑郁18～25分；中度抑郁25～35分，重度抑郁≥35分。FS-14由英國皇家心理研究室編制，該量表包括14個條目，總分14分，<8分視為無疲勞，≥8分為疲勞，得分越高，疲勞程度越嚴重。FSAS由23個項目組成，用于評定人群的疲勞類型、程度(包括軀體疲勞、精神疲勞和疲勞后果3個因子)及特征(包括疲勞對睡眠/休息的反應、疲勞的情境性與疲勞的時間模式3個因子)。評分越高疲勞的程度越重，特征越明顯。治療前及治療8周后進行體檢及血、尿、大便常規檢查，肝、腎功能及心電圖等檢查。

1.7 治療效果評定

以HAMD減分率評定療效，HAMD減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。(1) 痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失，HAMD減分率≥75%。(2)顯著進步:臨床癥狀、體征明顯改善，HAMD減分率50%～75%。(3)進步:臨床癥狀、體征有所改善，HAMD減分率25%～49%。(4)無效: 臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，HAMD減分率<25%。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 2組病人臨床治療效果比較

研究組30例中顯著進步16例，進步10例，無效4例，總有效率為86.7%；對照組30例中顯著進步10例，進步8例，無效12例，總有效率為60%。研究組顯效率優于對照組，差異有統計學意義(P=0.039)，詳見表1。

表1 兩組病人療效比較

*P=0.039vscontrol group.

2.2 2組FS-14量表評定結果比較

治療前研究組與對照組FS-14量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組FS-14量表評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義 (P<0.01)。以FS-14評定時間為組內因素、組別為組間因素，其重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=495.021，P=0.000)，2組治療2周末、4周末、8周末的FS-14評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=40.923，P=0.000)，組間效應顯著(F=17.516，P=0.000)，說明2組FS-14評分均隨時間延長而降低，組間差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 2組病人治療前后FS-14評分

2.3 2組FSAS量表評定結果比較

治療前研究組與對照組FSAS量表評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組FSAS量表評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義 (P<0.05或P<0.01)。以FSAS評定時間為組內因素、組別為組間因素，其重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=2 687.437，P=0.000)，2組治療2周末、4周末、8周末的FSAS評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=574.799，P=0.000)，組間效應顯著(F=8.087，P=0.006)，說明2組FSAS評分均隨時間延長而降低且組間差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。2.4 2組病人治療后HAMD療效評分比較

研究組和對照組治療前HAMD總分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組HAMD評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)。以HAMD評定時間為組內因素、組別為組間因素，其重復測量方差分析顯示，評定時間主效應顯著(F=317.61，P=0.000)，兩組治療2周末、4周末、8周末的HAMD評分均較治療前降低，評定時間組別的交互作用顯著(F=9.374，P=0.001)，組間效應顯著(F=4.593，P=0.037)，以上說明2組HAMD評分均隨時間延長而顯著降低，且組間差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表4。

表3 兩組病人治療前后FSAS評分

表4 兩組病人治療前后HAMD-24評分

2.5 不良事件和合并用藥

治療前和治療8周結束時，2組病人血尿大便常規、肝腎功能和心電圖均未見明顯異常。研究組發生不良事件2例(6.7%，口干1例、便秘1例)，對照組5例(16.7%，惡心2例、頭暈1例、口干1例、腹瀉1例)，對于惡心、頭暈、口干的病人未做特殊處理，腹瀉及便秘的病人給予對癥處理，2組病人不良反應程度輕微，不影響治療。2組均無嚴重不良事件發生及因不良事件脫落病例。

合并用藥多為鎮靜催眠藥(佐匹克隆)，其次為降壓藥(硝苯地平、纈沙坦、苯磺酸氨氯地平)、降糖藥(二甲雙胍、格列美脲、諾和銳)，用藥劑量均為常規劑量。

3 討論

腎虛肝郁型是抑郁癥的常見中醫證型，根據多年臨床實踐經驗，發現其病因病機為腎精不足。長期的緊張憂郁或過度的驚恐，會導致腎精虧損；病程較久的病人，由于氣滯、痰結、火郁、血瘀、痰濕等病變，久病及腎，腎精虧虛，因肝腎同源，水不涵木，肝失疏泄，氣機不暢，肝氣郁結，形成虛實夾雜之腎虛肝郁證候，腎精虧為本，氣機壅滯為標[4]。故此病宜從腎論治。中醫研究發現，腎陽為一身陽氣之根，動力之源，若腎陽不足，就不能鼓動全身之陽氣、振奮精神，進而出現形神萎頓、嗜臥懶動、反應遲鈍等表現。以上諸癥多屬抑郁癥疲勞感的臨床表現，故在臨床中采用溫補腎陽的藥物亦有良好的治療效果[5]。

金匱腎氣丸乃中醫學溫補腎陽的經典方劑，本方主證腎陽虛，方中以熟地甘溫，滋陰補腎為主藥；輔以山茱萸、山藥補肝益脾以補充精血，山茱萸酸微溫補肝腎、澀精氣，山藥甘平、健脾固腎益精；再配少量附子、肉桂溫腎助陽，補命門真火，引火歸原；佐以澤瀉通調水道，泄腎中水邪；茯苓健脾滲濕[6]，具有溫補腎陽、行氣化水之功效，臨床上主要用于腎虛水腫，腰膝酸軟，小便不利，畏寒肢冷等。經過現代醫家的研究發展，發現其應用不僅僅局限于治療虛勞腰痛、少腹拘急、小便不利者，概凡各種疾病其臨床表現中有腎氣不足或腎陽不足之癥者，皆可應用本方，并可獲得良好效果[7]。李海聰等[8]用金匱腎氣丸加加味逍遙散治療老年抑郁癥取得了很好的治療效果。但實熱證或陰虛火旺者慎用[9]。

目前已有大量抑郁動物模型實驗[10-15]研究表明，血清神經生長因子(nerve growth factor, NGF)含量與抑郁癥有關。有文獻[10-12]報道，抑郁組大鼠海馬和頂葉皮質神經元NGF蛋白含量下降，mRNA表達下降。鄭蕾等[13]通過測定抑郁癥病人治療前后的血清NGF濃度，發現NGF的濃度與抑郁癥的神經修復過程呈正相關，當抑郁癥病人的神經損傷后，由于修復過程中對NGF需求增大，神經元靶細胞組織反饋性分泌NGF，使得血清NGF含量升高。王永華等[14]用金匱腎氣丸治療慶大霉素致聾豚鼠，研究發現中藥治療組能夠恢復豚鼠的聽力功能，使耳聾豚鼠耳蝸螺旋神經內NGF表達水平明顯增高，說明其作用機制可能與金匱腎氣丸升高豚鼠損傷毛細胞表達NGF，促使受損細胞點修復和軸突再生有關。這一研究發現為金匱腎氣丸治療抑郁癥提供了有力的生物學依據。

關于金匱腎氣丸的藥理學研究，付正豐等[15]通過研究金匱腎氣丸對腎陽虛大鼠的實驗，發現其可調節機體激素濃度，通過逆轉抑制雌二醇(estrogen, E2)的濃度，并刺激提升血清睪酮(testosterone, T)的濃度，綜合改善腎陽虛狀態，且體內狀態的改善程度與腎陽虛大鼠血清E2的及T的激素濃度的變化呈明顯的正相關性。同時，敖新平等[16]通過使用金匱腎氣丸干預“力竭性游泳運動疲勞” 雄性大鼠模型，發現大鼠清除過氧化自由基能力增強，睪丸系數上升，表明金匱腎氣丸有較好的抗運動疲勞作用，且大鼠體質量增加趨勢明顯，腎臟系數明顯降低，提示腎功能也得到了一定的恢復。

本研究結果顯示，研究組治2周 HAMD評分即較治療前顯著降低 (P<0.05)，提示研究組起效更快，研究組總有效率為86.7%，顯著高于對照組的60.0% (P<0.05)，表明研究組的抗抑郁效果優于對照組；此外，FS-14量表及FSAS量表評分比較，治療2周、4周、8周末研究組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，提示研究組抗疲勞的作用明顯優于對照組。但本研究僅是對于郁病中腎虛肝郁證的研究，屬于單個證型的研究，且觀察療程僅為8周，納入病例較少，對于郁病其他證型及遠期治療效果的研究尚缺乏客觀的依據，有待大規模、 多中心、長期的隨機臨床試驗驗證，以更好地服務于臨床。

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編輯 慕 萌

Clinical study of Jinkui Shenqi Pill to improve the fatigue of depression patients

Li Miao, Yuan Guozhen*, Wang Qunsong, Zhou Zhenhe， Liu Liang

(DepartmentofIntegratedTraditionalChineseMedicineandWesternMedicinePsychiatry，WuxiMentalHealthCenter，Wuxi214151，JiangsuProvince，China)

Objective To evaluate the effectiveness of Jinkui Shenqi Pill in improving the fatigue of depression patients with kidney deficiency and liver stagnation. Methods Sixty depression patients were randomly divided into two groups: trial group of 30 cases and control group of 30 cases. The patients in the control group were treated with escitalopram oxalate，at a starting dose of 10 mg/d, at 2 weeks increased to 20 mg/d, once a day, taken in the morning at a draught. And the control group were treated with Jinkui Shenqi Pill (Zhipipian 6 g, Guizhi 12 g, Achyranthes 10 g, Plantago 15 g, Rehmannia 10 g, Alisma orientalis 10 g, cornus 12 g, Chinese yam and medicine 10g, Poria 30g, moutan 12g, one dose per day, divided to be taken twice, in the morning and evening, each time 200 mL was taken) combined with escitalopram oxalate. The treatment course was 8 weeks. The Hamilton Depression Scale (HAMD), Fatigue Self Assessment Scale (FSAS) and the Fatigue Scale-14 (FS-14) were used before and at the end of 2, 4 and 8 weeks, respectively. ResultsThe total effective rate was 86.7% in the trial group and 60% in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). FS-14 score was significantly lower than that of the trial group at 2 weeks, 4 weeks and 8 weeks, the difference was significant (P<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=495.021，P=0.000), FS-14 scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=40.923，P=0.000), a significant effect between groups (F=17.516,P=0.000). FSAS score was significantly lower than that of the trial group at 2 weeks, 4 weeks and 8 weeks, the difference wassignificant (P<0.05 orP<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=2 687.437，P=0.000), FSAS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=574.799,P=0.000), a significant effect between groups (F=8.087，P=0.006). The HAMD score of the trial group was significantly lower than that of the control group at the end of 2, 4 and 8 weeks (P<0.05 orP<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=9.374，P=0.001), the HAMD scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=9.374,P=0.001), a significant interacting effect between groups (F=4.593,P=0.037). Conclusion Jinkui Shenqi pill could significantly improve the fatigue of depression patients and it is worthy of clinical application.

Jinkui Shenqi Pill;depression;fatigue; kidney deficiency and liver stagnation

國家中醫藥管理局中醫重點專科(ZJ1001SZ011)。This study was supported by State Administration of Traditional Chinese Medicine Keyspecialist(ZJ1001SZ011).

時間：2017-04-13 19∶56

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.1956.034.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.010]

R749.4

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail：ygzedu@sina.com