肺奴卡菌病1例報道并文獻復習

李曉晨 劉先勝 劉馗 曹勇

肺奴卡菌病1例報道并文獻復習

李曉晨 劉先勝 劉馗 曹勇

肺奴卡菌病多見于免疫功能抑制或受損的患者，在免疫功能正常患者較少見。我們通過回顧分析1例慢阻肺合并支氣管擴張患者肺奴卡菌感染的臨床表現(xiàn)、影像學特點及診療經(jīng)過，結合國內(nèi)外文獻探討肺奴卡菌病的臨床特點及診療進展。

病例資料

患者，男，66歲，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱一周”于2016年6月14日入院。患者1周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，無畏寒寒戰(zhàn)，體溫最高39.2℃，發(fā)熱高峰多在晚9時至凌晨1時間，用退熱藥物(雙氯芬酸鈉)后體溫可降至正常，咳嗽，咳黃膿痰，痰量多，咳嗽劇烈時伴氣喘及胸悶，伴納差、頭痛。無胸痛，無咯血，無心悸，無腹痛腹瀉，無黑便，無腰痛及尿頻尿急等不適。在當?shù)蒯t(yī)院查胸片提示“左下肺陰影”，給予哌拉西林抗感染治療以及祛痰等對癥治療，癥狀無明顯好轉，為求進一步治療來我院，以“肺部塊影原因待查”收住院。既往患者有長期吸煙史20年，每天2包，長期飲酒史20年，每天2兩。于2015年曾在我院診斷雙下支氣管擴張。患者否認高血壓、心臟病、糖尿病及血液病史，無肝炎、結核病等傳染病史，無過敏史，無手術、外傷史。

入院體格檢查：T 39.2℃，P 110bpm，R 30bpm，Bp 122/70mmHg，SPO285%，氣短，說話無力，消瘦，三凹征，淺表淋巴結未觸及腫大，口唇紫紺，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及少許哮鳴音及散在濕啰音，余無特殊。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù) 19.05 *109/L，中性粒細胞(%) 89.0 %，血沉 75 mm/H，超敏C反應蛋白 223.2 mg/L。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、結核T-SPOT陰性。血氣分析(吸氧情況下)、肝腎功能、肺癌標志物、免疫球蛋白AGM正常范圍。乙肝兩對半、丙肝抗體、HIV抗體以及梅毒抗體均為陰性。6月16日胸部CT提示：雙肺感染性病變伴部分支氣管局限性擴張；左肺下葉部分實變；雙肺氣腫伴多發(fā)肺大皰形成(圖1A)。腹部CT未見異常。電子支氣管鏡檢查，鏡下可見：雙側支氣管可見較多黃白色粘稠痰液堵塞管腔，反復抽吸后可見支氣管管壁黏膜腫脹，左下葉支氣管開口略顯狹窄，于左下葉基底段支氣管取材送檢，并局部行支氣管肺泡灌洗，收集灌洗液查細胞學及病原學培養(yǎng)。次日行B超引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢(以左下肺后側胸壁病變最明顯處為穿刺點)，兩次病理結果均提示慢性炎癥改變，肉芽組織及纖維結締組織增生明顯，伴大量急、慢性炎性細胞浸潤。支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)提示奴卡菌屬感染；經(jīng)皮肺活檢組織學培養(yǎng)亦提示奴卡菌屬感染。經(jīng)驗性抗感染治療一周，復查胸部CT病變無明顯改善(圖1B)。依據(jù)支氣管肺泡灌洗液及肺組織培養(yǎng)結果行針對性抗奴卡菌感染治療，給予抗感染(莫西沙星，0.4g， 每天1次，靜滴；復方磺胺甲惡唑片，0.96g，每天2次，口服)；同時給予沐舒坦祛痰，胸腺五肽注射液提高免疫力。7月1日患者咳嗽癥狀明顯好轉，復查血常規(guī)正常范圍，胸部CT提示：左肺下葉實變較前(2016.6.24)吸收好轉(圖1C)。患者出院，帶藥復方磺胺甲惡唑片及莫西沙星片。8月30日患者復診，肺部CT提示肺部病變范圍較前明顯縮小(圖1D)。

討 論

通過對既往文獻復習，奴卡菌屬于放線菌目，為革蘭陽性、抗酸染色弱陽性的需氧菌，自然界廣泛存在，是機會致病菌，多見于免疫功能抑制或受損患者，尤其是細胞免疫，包括淋巴瘤、惡性實體瘤、HIV感染者、器官移植、造血干細胞移植和長期使用激素或免疫抑制劑患者。實體器官移植的患者中奴卡菌感染率高達0.6%-3%，其中肺移植患者發(fā)生率最高[1]。由于奴卡菌感染的診斷率較低，其發(fā)病率可能被大大低估了。

奴卡菌主要經(jīng)呼吸道和皮膚傷口侵入機體，其中肺奴卡菌病最常見[2]。肺奴卡菌病臨床癥狀、影像學特點均不典型，總結國內(nèi)84例肺奴卡菌感染顯示最常見的臨床癥狀為咳嗽、咳黃痰(73%)及發(fā)熱(65%)，其次為胸痛(27%)、氣急(11%)等。影像學表現(xiàn)以胸腔積液(26%)、厚壁空洞(17%)、實變影(13%)及浸潤影(13%)為主。國外資料[3]顯示肺多發(fā)實變?yōu)樽畛Ｒ姡渲薪?/3伴有空洞形成。此外，肺奴卡菌可表現(xiàn)為肺單個或多發(fā)結節(jié)、胸腔積液，甚至侵犯胸壁，形成膿腫或膿胸[4]。

圖1 胸部CT檢查圖片 A圖為患者入院時胸部CT檢查圖片，肺窗可見左下肺實變影及雙肺多發(fā)條索影，縱隔窗可見左下肺大片高密度影；B圖為針對性抗奴卡菌治療時胸部CT檢查圖片，肺窗左下葉實變范圍與A圖比無明顯變化，縱隔窗可見支氣管氣象及少量胸腔積液；C圖為TMP-SMX聯(lián)合莫西沙星治療一周后的胸部CT檢查圖片，左下葉實變范圍明顯縮小，胸腔積液消失。D圖為TMP-SMX聯(lián)合莫西沙星治療2月后的胸部CT檢查圖片，左下葉實變范圍較前明顯縮小。

33%的患者通過痰奴卡菌陽性而確診(33%)，其次是膿液(21%)及胸水涂片(20%)，通過支氣管分泌物陽性確診的患者僅2%。奴卡菌可在大多數(shù)非選擇性培養(yǎng)基上生長，如果標本含有混合菌，奴卡菌菌落容易被其他生長較快的細菌菌落所掩蓋，使用選擇性培養(yǎng)基(如加抗生素的Thayer-Martin瓊脂培養(yǎng)基)可提高培養(yǎng)陽性率。奴卡菌的生長周期可達數(shù)周，因此標本的培養(yǎng)時間應適當延長[5]。采用16S rRNA基因擴增和測序等分子診斷方法可以對奴卡菌進行快速的鑒定和分型。

肺奴卡菌感染在支氣管結構破壞或局部防御功能損傷的免疫功能正常人群也可發(fā)生，比如支氣管擴張、慢阻肺、肺結核等[6]。宋秀杰等報道的84例奴卡菌感染患者最常見基礎疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(17%)，此外，2例合并支氣管擴張，1例合并慢性支氣管炎。高志凌等報道11例奴卡菌肺部感染的ICU患者中7例合并慢阻肺。一項納入30例慢阻肺患者合并肺奴卡菌病的回顧性研究顯示最常見的臨床癥狀是咳嗽和呼吸困難(90%)，56.7%的患者存在呼吸衰竭，實驗室最常分離出的奴卡菌為蓋爾森基興奴卡氏菌(68%)，患者的一月死亡率達17%，總死亡率高達33%，且與激素的使用和抗感染療程短密切相關[7]。

目前，由于缺乏大樣本前瞻性研究，尚無切實的依據(jù)提供最佳的抗菌治療方案。體外藥敏試驗是幫助臨床決策的有力手段，常見的敏感藥物包括磺胺類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類、糖肽類、青霉素類、頭孢類等。磺胺類，包括磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑(TMP-SMX)，雖然是抑菌劑，在臨床應用最普遍。大部分的奴卡菌對TMP-SMX敏感，豚鼠耳炎奴卡菌對TMP-SMX耐藥，新奴卡菌和鼻疽奴卡菌對其部分耐藥。但藥敏結果與臨床療效并非高度一致，75%的耐藥菌株在臨床應用中仍然對TMP-SMX敏感[8]。TMP-SMX的常規(guī)治療劑量為25-50mg/kg/d，高劑量的藥物導致副作用發(fā)生率增加，包括骨髓抑制、肝毒性和腎功能不全等。比阿培南相比美羅培南或厄他培南活性更強[9]。米諾環(huán)素的抑菌作用和莫西沙星的殺菌作用較強。阿米卡星和利奈唑胺對所有已知奴卡菌屬均有較強的抗菌活性，但副作用多。青霉素類藥物對部分奴卡菌有效[8]。

對于大多數(shù)奴卡菌，初始治療推薦使用聯(lián)合治療，常用的聯(lián)用方案包括TMP-SMX和阿米卡星、TMP-SMX和比阿培南、比阿培南和頭孢噻肟、阿米卡星和頭孢噻肟、阿米卡星和比阿培南等。病情嚴重的奴卡菌感染可采用三藥治療，單藥治療通常作為癥狀緩解后的序貫治療。免疫功能正常患者的抗菌療程通常為6-12個月，免疫功能抑制的肺奴卡菌感染患者治療療程須達到12個月以上。本例患者采用TMP-SMX與喹諾酮類藥物聯(lián)合治療，住院期間癥狀明顯緩解，病灶范圍縮小，但因未如期復診，無法評估療效。

部分研究顯示高危人群(HIV感染者等)預防性使用TMP-SMX可以降低奴卡菌感染發(fā)生率[10]，而一些研究認為對奴卡菌感染發(fā)生無顯著影響[11]，這可能與TMP-SMX的使用劑量及療程相關。目前奴卡菌感染的預防性抗生素應用仍然存在爭議。

本文中該例肺奴卡菌病患者病史完整清晰，因為如下幾個特點，我們在此進行報道，希望引起同行注意。本例患者雖然存在支氣管擴張這一基礎疾病，但無免疫功能抑制或受損，按既往文獻分析，不屬于奴卡菌易感人群，提示需要警惕奴卡菌在免疫力正常人群中致病；患者發(fā)病大半年前肺部影像學并無塊影及肺部實變表現(xiàn)，因此對比發(fā)病時肺部影像學表現(xiàn)，極易誤導診斷肺部新生物；患者多次痰培養(yǎng)無特殊發(fā)現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡取支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，及經(jīng)皮肺活檢取肺組織培養(yǎng)方獲取有效病原學診斷，提示需要盡可能多途徑獲取病原學依據(jù)；治療方面及時選用敏感抗生素，適當使用增強免疫藥物，有助患者病灶吸收。

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[11]Peleg AY,Husain S,Qureshi ZA, et al. Risk factors, clinical characteristics, and outcome of nocardia infection in organ transplant recipients: A matched case-control study[J]. Clin Infect Dis, 2007,44(10):1307-1314.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.052

430030 湖北 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，衛(wèi)生部呼吸病重點實驗室

曹勇，E-mail：george5900@sina.com

2016-09-02]