小細胞肺癌患者血清C-反應蛋白表達水平及與預后的關系研究

陳媛 省新元

小細胞肺癌患者血清C-反應蛋白表達水平及與預后的關系研究

陳媛 省新元

目的 研究小細胞肺癌患者血清C-反應蛋白(CRP)表達水平及與預后的關系。方法 收集2009年1月-2016年3月我院小細胞肺癌患者68例作為SCLC組，同期另選70例查體健康者作為對照組。測定所有人員血清CRP指標，探討SCLC患者血清CRP表達水平及與臨床病理特征關系；通過隨訪，探討血清CRP水平對SCLC患者預后的影響。結果 SCLC組血清CRP水平明顯高于對照組(P<0.05)。在SCLC組中，性別、年齡與血清CRP水平無關(P>0.05)，而SCLC分期、體重變化及KPS評分則與血清CRP表達水平有關(P<0.05)。單因素分析顯示血清CRP高表達患者預后較正常表達患者差(χ2=9.986，P=0.002)，多因素分析顯示血清CRP為影響患者生存的獨立因素。結論 本研究人SCLC患者血清CRP表達水平顯著升高，血清CRP升高可能是影響SCLC患者預后的獨立危險因素。

小細胞肺癌；C-反應蛋白；預后

小細胞肺癌(SCLC)是一種惡性程度很高的肺癌，占肺癌的15%左右，以生長迅速、早期轉移、高度侵襲性為特點，且對放療和化療高度敏感[1]。C-反應蛋白(CRP)是一種在急性期炎癥反應非特異性的血清標志物，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。CRP容易檢測而且方便，因而在臨床應用較為廣泛。研究表明，CRP與多種腫瘤預后相關，本研究對小細胞肺癌患者血清CRP進行檢測，并探討血清CRP水平與小細胞肺癌患者預后的關系。

資料與方法

一、對象

病例選自于2009年1月-2016年3月在本院腫瘤科室及呼吸科住院的患者。其中病理證實為小細胞肺癌患者68例，年齡在36-83歲之間，男性56例，女性12例。并排除原發性或繼發性心功能不全、嚴重的腦、肝、腎功能損害等影響CRP水平的患者。所有小細胞肺癌患者給予相同的EP(依托泊苷+順鉑)化療方案。另選取健康體檢值為正常者70例，年齡在36-80歲之間，男性56例，女性14例。兩組對于C-反應蛋白測定具有可比性，所有人員均知情同意，簽署同意書。

二、方法

1 一般資料：性別、年齡、放化療史等通過統一問卷調查方式獲得；體重、體能狀態(KPS評分)、小細胞肺癌分期由專門人員評估。

2 指標測定：對于入院患者，空腹12 h后, 于次日清晨抽取靜脈血，C-反應蛋白測定方法是免疫比濁法，在美康880B全自動生化分析儀上進行。

3 隨訪：對于確診小細胞肺癌的患者進行長期隨訪，隨訪方式可根據患者入院或電話聯系。收集患者小細胞肺癌確診日期及最后死亡日期。

三、統計學處理

結 果

一、小細胞肺癌患者血清CRP水平及與臨床病理因素關系

小細胞肺癌患者血清CRP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)，即血清CRP水平在小細胞肺癌患者表達升高。(見表1)。

表1 SCLC組與健康組血清CRP水平比較

在小細胞肺癌患者中，血清CRP水平與患者性別、年齡無關(P>0.05) ，與體重變化、肺癌分期及KPS評分有關(P<0.05)，體重下降患者、SCLC廣泛期患者及KPS評分<80分患者血清CRP水平升高。(見表2)。

二、單因素分析

通過對小細胞肺癌患者長期隨訪，在隨訪過程中共有16人失訪，到隨訪結束時，血清CRP正常患者的中位生存期為15.315個月( 95% 可信區間: 13.625-18.375個月) ，而血清CRP升高患者的中位生存期為9.992個月( 95% 可信區間:7.687-12.313個月) ，兩組生存期比較，差異有統計學意義(χ2=9.986，P=0.002) ，即小細胞肺癌血清CRP升高患者的中位生存期顯著降低。(見圖1)。單因素分析結果還顯示，小細胞肺癌患者中，體重變化、肺癌分期及KPS評分為影響患者預后的因素(P<0.05) ；而性別和年齡則對生存無明顯影響(P>0.05)。(見表3)。

表2 小細胞肺癌患者血清CRP水平與臨床病理特征關系[n(%)]

圖1 小細胞肺癌患者中血清CRP 水平正常患者與升高患者生存曲線比較表3 小細胞肺癌患者預后影響因素單因素分析

臨床病理參數n中位OS(月)χ2值P值性別0.3850.534 男5614 女1213年齡(歲)2.4480.118 <602612 ≥604212體重4.4620.031 不變4914 下降1910KPS評分5.4920.019 ≥804516 <802312分期18.087<0.001 局限期2716 廣泛期417血清CRP9.9860.002 正常3115 升高3710

三、多因素分析

Cox模型多因素分析影響小細胞肺癌患者預后的因素，結果顯示體重變化、肺癌分期、KPS評分、治療方法及血清CRP水平可影響患者生存(P<0.05) ，為小細胞肺癌患者的獨立預后因素。(見表4)。

表4 影響小細胞肺癌患者預后的Cox多因素分析

討 論

血清CRP由肝臟合成，主要有白細胞介素1b、6以及腫瘤壞死因子調節合成。在正常情況下，機體內含量較少，當機體發生感染、炎癥或組織受損時血清CRP水平迅速上升，在急性時相蛋白的經典炎癥反應中它也是最敏感的一種，因此在機體發生上述狀況時CRP可以作為較敏感的檢測指標之一[2]。目前CRP可用于急性感染性疾病的診斷和鑒別診斷，手術后感染的監測，疾病預后判斷等。

一些研究表明，腫瘤的發生與慢性炎性刺激存在聯系[3-4]。慢性阻塞性肺病特征是過度的炎癥反應和氧化應激反應，適應性免疫和系統性免疫過程能促進肺癌易感性。證據表明，慢性阻塞性肺病是肺癌的一個獨立危險因素[5]。炎癥細胞/介質在慢性阻塞性肺病中促進上皮間質轉化(EMT)和肺癌發展，其炎癥介質主要包括IL-1、IL-6 和TNF-α，這些炎癥介質還刺激產生大量CRP[6]。血管生成是腫瘤生長的重要保障，腫瘤微環境中浸潤細胞通過分泌生長因子，細胞因子和趨化因子促進血管形成，從而形成明顯的免疫反應，產生大量CRP[7]。Thomsen等[8]發現炎癥標記物血清CRP、纖維蛋白原和白細胞計數升高人群患肺癌的風險會增加4倍。在我們的研究中，小細胞肺癌患者CRP顯著高于對照組患者，炎癥反應是否參與小細胞肺癌的發生和(或)發展，目前還不清楚，可能存在的機制是小細胞肺癌發生發展時引起肺部阻塞出現阻塞性肺炎或誘發肺部感染，從而引起促炎細胞因子CRP濃度升高。廣泛期小細胞肺癌患者CRP顯著高于局限期的患者，可能與廣泛期小細胞肺癌導致更加廣泛而嚴重的組織器官浸潤損傷，腫瘤負荷大，產生大量的IL-6，刺激肝臟合成更多的CRP有關[9]。對于腫瘤惡病質患者，存在系統性炎性反應增強，其誘因尚不明確，可導致體重下降、體力狀況下降和生存期縮短，繼發引起血清CRP 升高[10]。Giannousi等[11]研究表明，急性期反應是參與癌癥惡病質的發病機制之一，因而CRP濃度在晚期癌癥患者明顯升高，血清CRP水平在一定程度上反應病情的嚴重程度。

大量研究表明，血清CRP水平與多種惡性腫瘤的預后顯著相關。研究表明非小細胞肺癌(NSCLC)患者血清CRP高水平組與正常組中位生存期存在明顯差異，說明CRP是一個的獨立危險因素，可作為非小細胞肺癌預后的監測指標[12]。Shao等[13]隨訪復合性小細胞肺癌(C-SCLC)患者發現，血清CRP升高患者中位生存期為11.5個月明顯低于血清CRP正常患者22.0個月。在本研究中小細胞肺癌血清CRP升高患者中位生存期低于血清CRP正常患者，與前面報道的結果相同。多因素分析結果顯示血清CRP為影響患者生存的獨立因素。

總之，在我們研究中血清CRP水平可作為小細胞肺癌患者預后的一個獨立因素，并有助于評估病情，但還需要更多的資料來進行深入的研究，這對于指導我們臨床工作，提高病人的生存質量，延長病人生存期具有重要意義。

[1] Mamdani H, Induru R, Jalal SI. Novel therapies in small cell lung cancer[J]. Transl Lung Cancer Res, 2015, 4(5): 533-544.

[2] Ansar W, Ghosh S. C-reactive protein and the biology of disease[J]. Immunol Res, 2013, 56(1): 131-142.

[3] Gomes M, Teixeira AL, Coelho A, et al. The role of inflammation in lung cancer[J]. Adv Exp Med Biol, 2014, 816: 1-23.

[4] Lowe DB, Storkus WJ. Chronic inflammation and immunologic-based constraints in malignant disease[J]. Immunotherapy, 2011, 3(10): 1265-1274.

[5] Scrimini S, Pons J, Sauleda J, et al. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Possible Link Between Chronic Obstrucive Pulmonary Disease and Lung Cancer[J]. Arch Bronconeumol, 2016, 52(1): 29-35.

[6] King PT. Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and its role in cardiovascular disease and lung cancer[J]. Clin Transl Med, 2015, 4(1): 1-13.

[7] Rivas-Fuentes S, Salgado-Aguayo A, Pertuz Belloso S, et al. Role of Chemokines in Non-Small Cell Lung Cancer: Angiogenesis and Inflammation[J]. J Cancer, 2015, 6(10): 938-952.

[8] Thomsen M, Dah M, Lange P, et al. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(10): 982-988.

[9] 趙怡卓, 張偉, 吳京, 等. 肺癌患者血清C 反應蛋白檢測與預后關系的探討[J].臨床腫瘤學雜志, 2007, 12(8): 575-578.

[10] Zhou T, Hong S, Hu Z, et al. A systemic inflammation-based prognostic scores (mGPS) predicts overall survival of patients with small-cell lung cancer[J]. Tumour Biol, 2015, 36(1): 337-343.

[11] Giannousi Z, Gioulbasanis I, Pallis AG, et al. Nutritional status, acute phase response and depression in metastatic lung cancer patients: correlations and association prognosis[J]. Support Care Cancer, 2012, 20(8): 1823-1829.

[12] Tomita M, Shimizu T, Ayabe T,et al. Elevated preoperative inflammatory markers based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and C-reactive protein predict poor survival in resected non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2012, 32(8): 3535-3538.

[13] Shao N, Cai Q. High pretreatment serum C-reactive protein level predicts a poor prognosis for combined small-cell lung cancer[J]. Tumour Biol, 2015, 36(11): 8465-8470.

The expression level of serum C-reactive protein and its relationship with prognosis in small cell lung cancer patients

CHENYuan,SHENGXin-yuan

DepartmentofMedicalTumor,theSecondPeople'sHospitalofJiuquan,Jiuquan,Gansu735000,China

Objective To investigate the expression level of serum C-reactive protein (CRP) and its effect on the prognosis of patients with small cell lung cancer. Methods Totally 68 patients with small cell lung cancer were collected as the SCLC group from January 2009 to March 2016 in our hospital. Meanwhile, another 70 healthy people were chosen as the control group. The blood samples were collected to measure the serum level of CRP in the two groups. The serum CRP level and its relationship with clinicopathologic characteristics were explored in SCLC; Patients with SCLC were followed up to study the serum level of CRP effecting on prognosis. Results The serum level of CRP in the SCLC group was higher than that of the control group (P<0.05). In the SCLC group, gender and age were not associated with serum CRP level (P>0.05), while staging, weight change and KPS score were associated with serum CRP expression (P<0.05). In the SCLC group through long-term follow-up, single factors analysis showed that high serum level of CRP had poor prognosis compared with normal serum CRP level (X2=9.986,P=0.002). Multivariate analysis showed that serum CRP level was an independent risk factor for the prognosis of patients with small cell lung cancer. Conclusion The serum level of CRP is significantly increased in small cell lung cancer patients. The raising serum level of CRP may be an independent risk factor for the prognosis of patients with small cell lung cancer.

small cell lung cancer; C-reactive protein; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.013

735000 甘肅 酒泉，酒泉市第二人民醫院腫瘤內科

2016-08-29]