非選擇性COX抑制劑吲哚美辛預防髖臼骨折術后異位骨化

王立江，郭凱，王哲，汪兆文，李忠，孟憲卿

河北省衡水市第四人民醫院，河北衡水 053000

異位骨化（heterotopic ossification,HO）于1883年由Reidel首先描述，是指關節周圍骨化或關節周圍新骨形成，一般認為各類創傷，炎癥，神經損傷及腫瘤等因素造成多能間質細胞或類成纖維細胞分化為成骨前體細胞或成骨細胞，引起骨化。髖臼骨折和人工髖關節置換術后患者易發生異位骨化，Moed等[1]報道，髖臼骨折術后未進行預防性治療患者異位骨化的發生率最高達90%，其中嚴重異位骨化的發生率可達50%。作為非選擇性COX抑制劑的吲哚美辛已經被公認為預防人工髖關節置換和髖臼骨折術后HO形成最有效的藥物[2]。該研究探討吲哚美辛預防髖臼骨折術后異位骨化的臨床效果選取2011年5月—2015年3月46例患者及2008年6月—2011年5月42例患者為研究對象進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實驗組：2011年5月—2015年3月采用Kocher-Langenbeck入路手術治療的46例髖臼骨折患者術后給予口服吲哚美辛治療，其中男42例，女4例；左側26例，右側20例。年齡20～58歲，平均35.8歲。髖臼骨折分型：后壁骨折35例，橫斷伴后壁骨折5例，后柱伴后壁4例，橫斷骨折1例，雙柱骨折1例。合并傷：髖關節后脫位28例，四肢骨折25例，閉合性顱腦損傷6例，閉合性胸腹部損傷6例。受傷距手術時間5～14 d，平均 9.5 d。

對照組：2008年6月—2011年5月采用Kocher-Langenbeck入路手術治療術后未服用吲哚美辛的髖臼骨折患者42例，其中男39例，女3例；左側23例，右側19例。年齡18～60歲，平均37.8歲。髖臼骨折分型：后壁骨折30例，橫斷伴后壁骨折4例，后柱伴后壁3例，橫斷骨折3例，雙柱骨折2例。合并傷：髖關節后脫位25例，四肢骨折20例，閉合性顱腦損傷6例，閉合性胸腹部損傷7例。受傷距手術時間4～15 d，平均10.2 d。兩組年齡，受傷側別，合并傷情況及受傷距手術時間進行統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行比較。

1.2 治療方法

實驗組46例和對照組42例均采用Kocher-Langenbeck(K-L)入路，其中實驗組1例和對照組2例采用前后聯合入路。兩組術中均采用鋼板結合螺釘的固定方式。術后予抗生素48 h，引流管留置48 h，術后即開始功能鍛煉。實驗組術后第1天開始口服吲哚美辛（批號：國藥準字 20090501，規格：25 mgx）治療，25 mg/次，3次/d，持續4周。對照組不采取任何預防異位骨化的藥物及其他方式治療。

1.3 療效評價指標

術后4周、3個月、6個月、12個月及隨診結束對患者行X線檢查，包括：雙髖正位、閉孔斜位和髂骨斜位片，觀察HO發生情況并根據Brooker分級法[3]對HO的嚴重程度進行分級并統計其發生率。按照Harris評分標準[4]評價髖關節功能恢復情況，并對優良率進行比較。

1.4 統計方法

應用SPSS 16.0統計學軟件分析數據，兩組HO發生率和髖關節功能優良率等計數資料用百分率（%）表示，比較均采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

實驗組均獲8～28個月（平均16個月）隨訪。10例發生HO，Brooker分型：Ⅰ度6例，Ⅱ度4例，無嚴重HO(Ⅲ，Ⅳ度）；HO發生率21.7%。Harris評分：優28例，良14例，可4例；優良率91.3%。對照組均獲6～36個月（平均24個月）隨訪。22例發生HO，Brooker分型：Ⅰ度7例，Ⅱ度5例，Ⅲ度6例，Ⅳ度4例；HO發生率52.4%，嚴重HO發生率23.8%。Harris評分：優18例，良13例，可6例，差5例；優良率73.8%。實驗組HO發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(χ2=8.908，P=0.003)；實驗組髖關節功能明顯優于對照組，兩組Harris評分優良率差異有統計學意義 (χ2=4.752，P=0.029)。

3 討論

異位骨化是指正常情況下非鈣化組織發生新骨形成，關節周圍軟組織中出現成熟板層狀骨的現象。異位骨化病理生理機制與骨折愈合生理過程高度類似，與骨折愈合過程的骨形成，骨誘導和骨傳導相對應，需有成骨前體細胞，誘導刺激及適當的局部環境。根據異位骨化的形成原因可分為創傷后異位骨化，神經源性異位骨化和原發性異位骨化，其中創傷后異位骨化多發生骨折，關節脫位和人工關節置換術后等。關節周圍嚴重的異位骨化可明顯限制關節的活動度，甚至造成關節僵直，嚴重影響患者的工作和生活。因此，預防和治療HO一直是廣大學者研究的熱點。

HO好發于肘關節和髖關節周圍，是髖臼骨折較難處理的并發癥之一。隨著現代交通運輸業和建筑業的發展，髖臼骨折的發生率逐漸增多，多為高能量損傷，骨折移位明顯，常需要手術治療重建髖關節正常的解剖結構。Moed等[1]曾報道未進行預防性治療髖臼骨折術后患者HO的發生率為18%～90%。Kaempffe等[5]報道髖臼骨折術后HO發生率為58%，24%為重度異位骨化。Mclaren[6]報道采用K-L入路髖臼骨折術后未進行預防性治療的患者HO的發生率為55%，其中嚴重HO發生率為40%。該研究中，在未采用預防性藥物治療組中，HO發生率高達52.4%，嚴重HO(Ⅲ,Ⅳ度）發生率為23.8%，這與國外學者們的研究結果一致。

HO形成后一般不會自然停止和消退，而嚴重HO會造成髖關節功能障礙，手術切除成了唯一手段，但手術切除還有很多難題尚未解決，因此治療HO的重點是預防其發生而不是等其發生后再去切除。預防HO的常見方法包括：圍手術期預防、藥物預防、低劑量局部放療預防和兩者聯用預防等。在藥物預防中，作為非選擇性COX抑制劑的吲哚美辛是目前公認預防人工髖關節置換和髖臼骨折術后HO形成最有效的藥物[2]。其作用機制是通過抑制環氧化酶，阻止前列腺素的合成，從而改變能觸發骨質重建的局部炎癥反應，同時抑制間充質細胞向成骨細胞分化，來預防HO的形成。Kumar等[7]研究表明應用吲哚美辛后，廣泛入路HO的發生率顯著降低，尤其是改良的髂股擴展入路，影像學上的HO發生率可從69%降至20%～40%，有臨床意義的HO可從42%降至0%。我國有學者[8]采用吲哚美辛預防髖臼骨折K-L入路術后HO，發生率降至16.7%，嚴重HO(Ⅲ,Ⅳ度）發生率為0%。該研究中，應用吲哚美辛后髖臼骨折術后HO發生率僅為21.7%，無嚴重HO發生，髖關節Harris評分優良率達91.3%，取得了較好的預防效果，這些與國內外學者的研究結果相似。

由于吲哚美辛主要是通過抑制局部炎癥反應來預防HO形成，因此應手術后24 h內開始用藥。用藥方式有2種：1種為75 mg緩釋膠囊口服，1次/d；另1種為25 mg口服，3次/d。吲哚美辛療程分為短期（1周）后長期（4～6 周）。Sagi等[9]建議療程為 1 周，認為此療程即可有效預防髖關節異位骨化，又可減少骨折不愈合風險和胃腸道不良反應，其他動物實驗結果也支持此建議，但該結論缺乏大樣本多中心研究支持，大多數學者仍多采用4周的療程。NSAIDs的主要副作用為胃腸道刺激、潰瘍形成，降低血小板功能和腎毒性等，對于部分患者不宜長期服用，臨床醫生可根據具體情況靈活選擇合適療程。

綜上所述，非選擇性COX抑制劑吲哚美辛對髖臼骨折術后HO具有預防作用，同時可降低嚴重HO發生率，術后髖關節功能更好，建議臨床應用。

[1]Moed BR,Maxey JW.The effect of indomethacin on heterotopic ossification following acetabular fracture surgery[J].Orthop Trauma,1993,7(1)：33-38.

[2]Johnson EE,Kay RM,Dorey FJ.Heterotopic ossification phylaxis following operative treatment for acetabular fracture[J].Clin Orthop Relat Res,1994,305(305)：88-95。

[3]Brooker AF,Bowerman JW,Robinson RA,et al.Ectopic ossification following total hip replacement.Incidence and a method of classification[J].Bone Joint Surg Am,1973,55(8)：1629-1632.

[4]Harris WH.Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures：treatment by mold arthroplasty.An end-result study using a new method of result evaluation[J].Bone Joint Surg Am,1969,51(4)：737-755.

[5]Kaempffe FA,Bone LB,Border JR.Open reduction and internal fixation of acetabular fractures：heterotopic ossification and other complications of treatment[J].Orthop Trauma,1991,5(4)：439-445.

[6]Mclaren AC.Prophylaxis with indomethacin for heterotopic bone after open reduction of fractures of acetabulum[J].Bone Joint Surg Am,1990,72(2)：245-247.

[7]Kumar A,Shah NA,Kershaw SA,et al.Operative management of acetabular fractures.A review of 73 fractures[J].Injury,2005,36(5)：605-612.

[8]朱仕文，王滿宜，吳新寶，等.吲哚美辛預防髖臼骨折術后移位骨化的臨床研究[J].中華創傷骨科雜志，2006，8（7）：613-616.

[9]Sagi HC,Jordan CJ,Barei DP,et al.Indomethacin prophylaxis for heterotopic ossification after acetabular fracture surgery increases the risk for nonunion of the posterior wall[J].Orthop Trauma,2014,28(7)：377-383.