食品、食品添加劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的應(yīng)用

董 然

(河南省食品藥品審評查驗(yàn)中心，河南 鄭州 450000)

食品、食品添加劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的應(yīng)用

董 然

(河南省食品藥品審評查驗(yàn)中心，河南 鄭州 450000)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方中藥制劑.除了使用藥典規(guī)定的輔料，此類制劑還常使用食品、食品添加劑作為輔料.結(jié)合歷年注冊審批情況，對常用于此類制劑輔料的食品添加劑類型、品種、標(biāo)準(zhǔn)、限量等進(jìn)行分析，為新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的申請?zhí)峁﹨⒖?

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑；輔料；食品；食品添加劑

1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑概況

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方中藥制劑.長久以來，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑承擔(dān)了滿足臨床需求、促進(jìn)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的重要作用.2016年12月25日，《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[1](以下簡稱《中醫(yī)藥法》)頒布，2017年7月1日正式實(shí)施.法規(guī)規(guī)定，僅應(yīng)用于傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在省級藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不再需要注冊審批，無須取得批準(zhǔn)文號.新規(guī)定降低了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的申請難度，可以預(yù)見，新規(guī)定實(shí)施后，將有大量的新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申請備案.

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中使用的中藥飲片和輔料制成，按照相關(guān)法律法規(guī)[2]，制劑中使用的輔料應(yīng)當(dāng)符合國家食藥監(jiān)局有關(guān)輔料的管理規(guī)定.使用食品、食品添加劑作為輔料，必需安全、穩(wěn)定、可靠，并滿足相應(yīng)的食品、食品添加劑標(biāo)準(zhǔn).筆者所在的河南省食品藥品審評查驗(yàn)中心承擔(dān)了近年來省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊工作，在注冊審批工作中發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用中國藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)中未收載的食品、食品添加劑作為輔料時，申請單位使用隨意，問題集中且嚴(yán)重，有些品種因?yàn)槭褂貌灰?guī)范，未能通過注冊.現(xiàn)就對醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中，常作為輔料使用的食品、食品添加劑進(jìn)行探討.

2 常用食品和食品添加劑

2.1 甜味劑

甜味劑常用于溶液型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，如合劑、糖漿劑等，也可用于顆粒劑、散劑等固體制劑.由于原料為藥材飲片，苦、澀味重，僅使用單糖、雙糖等甜味劑，部分品種仍難以入口，因此常使用甜度更高的食品添加劑對制劑進(jìn)行矯味.此外，多數(shù)甜味劑不會分解產(chǎn)生葡萄糖，可制成無糖品種，適合糖尿病人使用.部分甜味劑安全性有爭議，用量需符合聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織FAO/WHO推薦的每日允許攝入量(ADI值)以及《GB2760—2014食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)》[3].醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中常用的甜味劑有糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、山梨醇等.

2.1.1 糖精鈉

糖精鈉即鄰苯甲酰磺酰亞胺鈉，甜度約為蔗糖的300～500倍，使用歷史悠久，用途廣泛.糖精鈉價格低廉，且甜度大，不參與體內(nèi)代謝，多以原型經(jīng)腎臟排出.糖精鈉的安全性一直存在爭議， FAO/WHO推薦的糖精鈉的每日允許攝入量為0～2.5 mg/kg BW.我國標(biāo)準(zhǔn)中，液體食品最大使用量為0.15 g/kg，固體食品最大使用量為5 g/kg，其使用濃度過高時呈苦味.我國規(guī)定嬰兒食品中不得使用糖精鈉.因此，兒科制劑一般不能使用糖精鈉作為輔料.

2.1.2 甜蜜素

甜蜜素即環(huán)己基氨基磺酸鈉/環(huán)己基氨基磺酸鈣，甜度約為蔗糖的30～40 倍.甜蜜素的安全性爭議較大，曾在20世紀(jì)60年代被廣泛用于各類飲料，但是在接下來的多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中顯示具有致癌作用.1982年，艾伯特(Abbott)進(jìn)行了多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示食用甜蜜素安全可靠，之后進(jìn)行的多個實(shí)驗(yàn)室的動物研究均未發(fā)現(xiàn)其致癌作用，但美國、日本等國認(rèn)為其安全性未得到證實(shí)，迄今為止仍禁止其在食品中使用.目前，F(xiàn)AO/WHO推薦的甜蜜素的每日允許攝入量為0～11 mg/kg BW.我國規(guī)定其在液體食品中的最大使用量為0.65 g/kg，固體食品最大使用量為5 g/kg，一般不得超量使用.

2.1.3 阿斯巴甜

阿斯巴甜即天門冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度約為蔗糖的100～200倍，為二肽衍生物，食用后可在體內(nèi)分解為氨基酸，安全性較佳，且甜味純正，接近蔗糖，較大劑量也不會產(chǎn)生苦澀味、金屬味，口感較好.FAO/WHO推薦的阿斯巴甜的ADI值為0～15 mg/kg BW，我國規(guī)定其在液體食品的最大使用量為0.6 g/kg，固體食品中的最大使用量為10 g/kg.阿斯巴甜的最終分解產(chǎn)物為苯丙氨酸，因此苯丙酮尿癥患者不能使用含有阿斯巴甜的制劑.使用阿斯巴甜需在包裝上進(jìn)行標(biāo)注.

2.1.4 三氯蔗糖

三氯蔗糖即4, 1, 6, -三氯-4, 1, 6, -三脫氧半乳型蔗糖，甜度約為蔗糖的600～650倍，是以蔗糖為原料的新型甜味劑，甜度高，味道純正，對酸味、苦味、澀味均有很好的調(diào)和和掩蓋作用，無熱量，安全性高.FAO/WHO推薦的阿斯巴甜的ADI值為0～15 mg/kg BW，我國規(guī)定其在液體食品的最大使用量為0.65 g/kg，固體食品中的最大使用量為5 g/kg.

2.1.5 山梨醇

山梨醇也稱山梨糖醇，甜度約為蔗糖的50%～70%，屬于糖醇類甜味劑，一般以食用葡萄糖為原料，在鎳催化劑存在下，經(jīng)加氫反應(yīng)而得，安全性高. FAO/WHO對山梨醇的ADI值無規(guī)定，我國規(guī)定其在絕大多數(shù)食品中均可按生產(chǎn)需要適量使用.山梨糖醇能夠螯合金屬離子，可降低金屬離子對藥物的影響.食用后不會轉(zhuǎn)化為葡萄糖，不會影響胰島素，升血糖指數(shù)低，也不產(chǎn)酸，可用于糖尿病、肥胖病患者的甜味劑.

2.2 蜂蜜

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，與自身分泌物混合后，經(jīng)充分釀造而成的天然甜物質(zhì)，在傳統(tǒng)劑型中應(yīng)用非常廣泛，不僅是制作傳統(tǒng)劑型蜜丸必不可少的材料，還常用于溶液劑的矯味、煎膏劑的基質(zhì)等.用于制劑的蜂蜜對蜜源沒有明確規(guī)定，可根據(jù)制劑品種需要進(jìn)行選擇.一般需選用適當(dāng)方式進(jìn)行煉制后入藥.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用的蜂蜜需滿足《GB 14963-2011 食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 蜂蜜》中的要求，標(biāo)準(zhǔn)中對蜜源、感官、理化指標(biāo)、污染物限量、獸藥及農(nóng)藥殘留、微生物限量等均有明確規(guī)定.另外，蜜丸等需對蜂蜜進(jìn)行煉制后使用的，應(yīng)明確煉制方法、煉制程度，以保證制劑的穩(wěn)定可靠.

2.3 白酒

白酒是傳統(tǒng)劑型酒劑的基質(zhì).白酒本身能夠行血活絡(luò)，有助于吸收和發(fā)散，對于風(fēng)寒濕癥祛風(fēng)活血、散瘀止痛療效較好.使用白酒制作酒劑，可選擇冷浸法、熱浸法、滲漉法、回流法等，合理選用可以高效提取易溶于醇的物質(zhì)，保護(hù)藥材中對熱敏感的成分.用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的白酒首先需滿足《GB 2757-2012食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 蒸餾酒及其配制酒》中的要求，需根據(jù)具體情況制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對酒精濃度進(jìn)行規(guī)定.其中，50°～60°白酒在中藥制劑中使用最多.

2.4 面粉和糯米粉

面粉一般指小麥磨碎后提取麩皮后的面粉.糯米粉指糯米經(jīng)浸泡、粉碎、過濾、烘干、過篩后得到的粉末.面粉、糯米粉是中藥傳統(tǒng)劑型糊丸的重要輔料.糊丸是藥材細(xì)粉使用米糊或面糊作為黏合劑及賦形劑，制成的小丸劑，在胃內(nèi)緩慢分解，能夠通過控制糊粉處方及制法，控制崩解速度，達(dá)到緩慢釋藥的目的，是傳統(tǒng)劑型里的“緩控制劑”.傳統(tǒng)上面粉一般指小麥粉，需滿足《小麥粉國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB1355》 要求.糯米粉目前未有國家標(biāo)準(zhǔn)，需滿足企業(yè)標(biāo)準(zhǔn).

2.5 動植物油脂

動植物油脂是傳統(tǒng)制劑膏劑中必不可少的基質(zhì)，也用于固體、半固體劑型中，作為溶解有效成分的溶媒.動物油脂中常用豬油，植物油脂中常用麻油.麻油一般指芝麻油，有解毒、生肌作用，民間一直有燙傷后涂麻油療傷的習(xí)俗.使用植物油，需滿足GB 8955-2016 《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食用植物油及其制品生產(chǎn)衛(wèi)生規(guī)范》.使用動物油脂，則需滿足GB 10146-2015 《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食用動物油脂》的要求.

2.6 茶葉

茶葉是傳統(tǒng)機(jī)型中茶劑的組成部分.茶葉包括紅茶、綠茶、烏龍茶等多個茶系，一般按照GB/T30766-2014《茶葉分類》進(jìn)行分類.不同類型茶葉性味不同，用于制劑可起到不同的作用.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用茶葉的種類沒有明確要求，但均需滿足相應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)要求.

2.7 香精

香精指由食品用香料和(或)食品用熱加工香味料與食品用香精輔料組成的用來起香味作用的濃縮調(diào)配混合物(只產(chǎn)生咸味、甜味或酸味的配制品除外)，它含有或不含有食品用香精輔料.通常它們不直接用于消費(fèi)，而是用于食品加工[4].香精作為矯味劑用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的合劑、糖漿劑、顆粒劑等，這些制劑由于苦味較重，掩味需求迫切.制劑中使用香精需滿足《GB 30616-2014 食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香精》標(biāo)準(zhǔn)，且香精中成分與藥品沒有沖突.香精用于口服制劑，可以掩蓋藥品的不良嗅味，提高患者順應(yīng)性.使用香精對于兒科制劑也有很大幫助.另外，香精品種多樣，成分復(fù)雜，合理配比需要前期的深入研究.

3 結(jié)語

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中藥制劑有著漫長且悠久的歷史，在古代，太醫(yī)院、私人診所均有配制提供的成方制劑，劑型多樣且制法豐富，對世界醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展起到了重要作用.20世紀(jì)40年代，醫(yī)院藥房的工作主要是處方的調(diào)配和發(fā)藥.隨著西醫(yī)的逐漸滲透，自20世紀(jì)50年代起，酊、水、油、膏等外用西藥制劑逐步發(fā)展起來.20世紀(jì)60年代后，為了配合臨床工作，開始研究中西醫(yī)結(jié)合的復(fù)方制劑.應(yīng)用西藥制藥技術(shù)與工藝配制中藥片劑、膠囊劑，注射劑、丸劑等多種劑型，為發(fā)展我國醫(yī)藥事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn).1984年《中華人民共和國藥品管理法》的頒布賦予了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑合法的身份，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)展達(dá)到了高峰，幾乎每家省級醫(yī)院都能生產(chǎn)200種左右的制劑，劑型也逐漸從湯劑、茶劑、膏藥等發(fā)展到目前更簡單便利的膠囊劑、片劑、合劑等多種劑型.

自2005年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法(試行)》頒布至今，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑長期實(shí)施注冊制，由取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請，由省、自治區(qū)、直轄市的食藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)新醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊審批.部分企業(yè)由于地址搬遷等原因，審批嚴(yán)格，注冊周期較長，過程較為煩瑣，不利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展壯大.

2016年12月25日，《中醫(yī)藥法》頒布.法規(guī)規(guī)定：“僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號.”按照國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕39號《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》規(guī)定：“利用傳統(tǒng)工藝配制是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑.”也就是說，2017年7月1日之后，提取工藝中僅用水作為溶劑，或者沒有提取步驟的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，劑型滿足醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及以上要求的，均可以免去注冊審批，備案后即可配制.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑多以常年使用的驗(yàn)方為基礎(chǔ)，提取工藝保持不變，可以認(rèn)為成分具有一致性，安全性、有效性有一定基礎(chǔ).

雖然申請難度降低，但是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的安全性要求并未降低.《中醫(yī)藥法》規(guī)定，備案的中藥制劑品種的不良反應(yīng)監(jiān)測應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)，并按照有關(guān)規(guī)定報告.對醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑作為輔料使用食品、食品添加劑進(jìn)行嚴(yán)格控制，可以提高制劑質(zhì)量，保證制劑安全可靠.

[1] 全國人民代表大會常務(wù)委員會. 中華人民共和國中醫(yī)藥法[L].2016-12-25.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》(試行)(局令第20號)[L].2005-6-22.

[3] GB 2760-2014，食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)管理辦法[S].

[4] GB 30616-2014，食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品用香精[S].

[責(zé)任編輯 冰 竹]

2017-03-28

董 然(1986- )，女，河南鄭州人，河南省食品藥品審評查驗(yàn)中心助理工程師，主要從事藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊審評研究。

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1671-8127(2017)04-0100-03