同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白與LP（a）對于腦血管病患者的臨床意義

王春光

摘要：目的：探討在腦血管病患者中同型半氨酸，脂蛋白a超敏C反應蛋白的含量是否升高，并結合臨床診斷得出結論。方法：收集臨床資料腦血管病50例，測定HCY，LP（a） 和hs-CRP，與對照組進行統計比較。統計學處理數據采用均數加減標準差表示，統計方法用t檢驗。結果：HCY、Hs-CRP與LP（a）在腦血管病人中的含量明顯增高。結論： 腦血管病患者血清HCY、LP（a）、Hs-CRP含量明顯高于正常人群。聯合監測血中HCY、LP（a）、Hs-CRP的濃度變化對腦血管病的預防和早期診斷有著重要的臨床價值。

關鍵詞：同型半氨酸；LP（a）；超敏C反應蛋白；腦血管病

【中圖分類號】R743

腦血管病是導致人類死亡的三大疾病之一，在全球范圍內，每年使460萬人死亡，患病和死亡主要在65歲以上的人群。日本是腦卒中發病率，死亡率最高的國家之一，腦血管病死亡率一直居死因之首，我國也是腦卒中死亡率高發地區，在幸存者中約四分之三的人留下偏癱等后遺癥，部分病人喪失勞動能力和生活能力。腦血管病人通常分為缺血性和出血性腦血管病兩大類。同型半胱氨酸，超敏C反應蛋白和脂蛋白a對腦血管疾病的發生有重要作用。

同型半胱氨酸（HCY）：HCY是一種含硫氨基酸，由細胞內蛋氨酸代謝脫去甲基后形成，自從mccully提出血HCY水平升高與動脈粥樣硬化病相關以來，越來越多的研究證實，血HCY水平升高是動脈粥樣硬化型腦血管病的獨立危險因素[1]。HCY可能通過多方面的致病機制誘發腦梗死的發生，如損傷血管基質，加重對動脈壁內皮的氧化損傷，促進血管平滑肌的增殖，影響血管運動調節，降低蛋白C活性，誘發凝血酶的產生及血小板凝集等，從而促進動脈粥樣硬化型血栓的形成。HCY血濃度升高是腦血管疾病的一個獨立危險因素，但高HCY血癥致腦卒中的機制尚不完全清楚。一般認為可能與其對腦血管內皮細胞的毒性作用及增加血液中血小板的粘附性有關。Stamler等將血管內皮細胞置于高HCY的溶液中，發現HCY能阻礙內皮誘導松弛因子一氧化碳的產生。HCY的氧化也可產生自由基和過氧化氫，促使低密度膽固醇的氧化，增加泡沫細胞的形成，致使血管內壁增厚，導致閉塞性腦血管疾病的發生。此外，還發現HCY能刺激血管平滑肌細胞的增殖，后者是動脈粥樣硬化形成的重要因素。另一方面，Rodgers等在其研究中發現，HCY及其衍生物能增加血小板凝血惡烷的產生，從而影響血小板聚集和凝血因子Ⅴ的活性。HCY可能作為一種血栓形成劑，影響血栓調節素的表達和蛋白C的活性。Stamler等認為，在生理條件下一氧化碳與HCY反應形成的S-亞硝基同型半胱氨酸，具有抗血小板活性的作用，HCY本身并不直接引起血小板的凝聚，而主要是通過一氧化碳的作用損傷內皮細胞，從而影響血小板的存活時間。許多研究都證實HCY水平和CVD之間存在著與濃度相關的，獨立的關系。Perry等采用前瞻性研究發現，CVD患者血HCY水平為13.7微摩爾每升，而正常對照組的血HCY水平為11.9微摩爾每升，二者差別有統計學意義，從而提出血HCY是CVD的一個強烈獨立的危險因素。Eikelboom等認為，血HCY水平的增高為CVD的獨立致病因素之一，當空腹HCY從10微摩爾每升提高到15微摩爾每升時，其CVD的優勢比OR值為2.7，百分之九十五CI為1.4～5.1，一項涉及1200例CVD患者和1200名正常對照者的流行病學資料顯示，輕至中度的高HCY血癥可明顯增加CVD的發病危險性。Stehouwer等調查了878名老年人，發現31%的HCY大于17摩爾每升，排斥其他危險因素后，證明老年人HCY水平升高是冠心病和CVD的重要危險因素。本研究中腦血管病患者同型半胱氨酸的含量升高，說明腦血管疾病與同型半胱氨酸有關。

Hs-CRP：Hs-CRP是環狀五球體蛋白，由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細胞合成，是炎性標志物。目前認為動脈粥樣硬化的形成和發展是一低級水平的慢性炎癥過程，Hs-CRP給我們提供了測量非常低水平的炎癥信息的方法[2]。感染是動脈粥樣硬化的重要發病原因，其機制可能是由于動脈血管內膜功能紊亂，致動脈粥樣硬化因子增高，導致內皮損傷，引發炎癥，使CRP含量增高，激活補體系統，造成血管內膜受損。CRP與單核細胞結合誘導組織因子表達，從而促使凝血過程發生，血清CRP還可與LDL-C及凋亡細胞結合，沉積在血管壁中，加速動脈粥樣硬化的形成。而且在動脈血栓損傷血管的病理切片中可看到大量CRP粘附于受損細胞膜上，說明CRP血栓的形成與發展有一定的關系。在動脈粥樣斑塊中有CRP的沉積，表明患者的血管內皮細胞長期處于一種慢性，低水平的炎癥反應狀態。CRP在腦血管疾病中的作用機制可能是：CRP與血管內皮細胞的受損部位結合，由于CRP還具有激活補體，調理吞噬等免疫作用。清除外來致病因子的過程中，也單獨或者與體內其他物質協同促進體內免疫細胞釋放各種細胞因子，從而引起血管內皮細胞損傷加劇，對動脈粥樣斑塊的形成有促進作用。通過對本組資料觀察也進一步證實在腦梗塞和腦出血患者血清中Hs-CRP處于高水平，不論是急性期或是恢復期的隨訪結果與正常對照組比較均有顯著差異[3]。目前，Hs-CRP可檢測的最低濃度為0.12-10毫克每升，于是CRP在功能上除了通過多種途徑參與動脈粥樣硬化的形成外，還與其下游的多種細胞因子相互作用，從多個方面影響血管病的預后。Biasucci等發現：Hs-CRP的升高還能預測卒中再發及有癥狀周圍血管病的發展，20項前瞻性流行病學研究顯示，在健康的個體中，Hs-CRP水平增高可作為獨立危險因素，預測卒中，心肌梗死和猝死的發生[6]。因此，Hs-CRP是用于監測腦血管疾病預后最有前景的炎癥標記物。國外有報道Hs-CRP水平升高者發生急性腦卒中的幾率是正常者的兩倍，發生心梗的幾率是正常者的三倍。腦梗死患者Hs-CRP水平升高，首先與腦組織的直接損傷有關，直接的創傷足以使細胞膜分離，暴露出膽堿磷酸分子和提供CRP的附著點，通過IL-6將信息傳遞給肝臟，刺激產生有活性的CRP或因水腫廣泛破壞正常組織，從而觸發CRP的產生。其次，腦梗死后血液流變性的改變，血液剪應力的增加，可能通過內皮細胞從病理上提高組織因子的產生，從而導致血管內皮的炎癥和功能不良發生的幾率增加，血管內皮發生炎癥后，可導致包括Hs-CRP在內的急性時相蛋白升高大量證據證明，Hs-CRP是一項反映心腦血管疾病發生危險性的獨立預測指標。

LP（a）：LP（a）是一種獨立的蛋白，分子結構類似低密度脂蛋白，主要由肝臟合成，LP（a）是由載脂蛋白（a）和ApoB100通過二硫鍵連接所形成的特殊蛋白質，血清中的LP（a）水平決定于遺傳，其結構類似于纖溶酶原，但缺乏酶的活性，它可作為纖溶酶原的競爭抑制劑，因而可增加血栓形成。同時LP（a）可刺激平滑肌細胞增生，并與纖維蛋白緊密結合，在粥樣斑塊中形成骨架，使平滑肌細胞更易聚集，并加速動脈粥樣硬化的發展。因此，LP（a）水平與早期動脈粥樣硬化，心絞痛，心肌梗死，腦梗死，腦溢血有密切關系，且其含量與性別，年齡無明顯差異，與其他脂類及脂蛋白無明顯相關，是動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素。LP（a）在體內有干擾纖維蛋白溶解和促進血栓形成的作用。LP（a）參與腦血管病的可能機制是：1、促進血小板血栓形成，可直接激活PKC，也可以通過PKC磷酸化作用使血小板發生粘附，聚集。從而共同促進血栓形成。2、使巨噬細胞清道夫受體表達升高，從而增加已酰化的LDL的攝取，促進泡沫細胞的形成，LP（a）還可以抑制TGF，促進巨噬細胞和血管平滑肌增值，使動脈硬化形成加快[4]。LP（a）與腦血管病及其他因素的相關性：1、LP（a）與纖維蛋白原，研究發現LP（a）與纖維蛋白原具有顯著相關性。而纖維蛋白原能增加血小板生物活性，其水平可作為血管性疾病的預測因子，能預測心肌梗死的危險性。同樣有證據表明纖維蛋白 可以作為腦血栓形成的獨立風險因子，卒中后纖維蛋白原仍顯著升高，并能增加血管性疾病再狹窄的發生。纖維蛋白原能降低白細胞的彈性及紅細胞的變形性，增加紅細胞的粘稠度及血小板的聚集性，使缺血腦組織面積增大。2、LP（a）和同型半胱氨酸，流行病學調查表明，LP（a）和同型半胱氨酸共同升高時，可增加血管性疾病的發生，因為LP（a）和HCY在血小板和纖溶凝血系統中產生不利影響。HCY能增加血小板的聚集性和促進TXA2的釋放，而TXA2是血小板聚集的促進因子。HCY是缺血性卒中的很強的預測因子，即使在人體正常范圍內適當增加，也會增加血管病變的發生。3、LP（a）與高血壓。有高血壓病史的病人血漿LP（a）水平明顯高于對照組，且這種差別與性別無關，提示高LP（a）與高血壓在卒中的發生中可能有協調作用。4、LP（a）與糖尿病。目前研究物統一的結論，僅在2型糖尿病中LP（a）會適度增高。如果糖尿病并發腎功能損害時，可使LP（a）顯著升高。所以LP（a）濃度與腦血管病有關系密切，是血管疾病的獨立危險因素，對腦血管病的治療預后有一定的預測意義。

一、材料與方法

（一）材料

臨床資料腦血管病50例， 2009年10月-2010年1月收治入院，并經頭顱CL及MRI證實，排除腦出血及肝腎，血液關系疾病與自身免疫性疾病以及急性感染等患者，所有病例采血前2w內未使用抗凝及纖溶藥物，其中男性28例，女性22例，年齡為59+12.8y；健康對照50例，男性30例，女性20 例，年齡為65+12.5y。

（二）方法

1.標本采集：患者入院后，即使用含枸櫞酸鈉的真空采血管采取靜脈血2 ml，要求4000r/min，用于測定HCY，LP（a） 和hs-CRP，對照組于體檢當天空腹采血，方法同病例組。

2.標本檢測：HCY，LP（a）及hs-CRP均采用特定蛋白分析儀。德靈特定蛋白檢測分析系統采用經典的血漿蛋白檢測原理：動態散射比濁法。利用紅外線高性能發光二極管840nm作為光源，檢測前向角13～14度固定角度的散射光強度，由硅化光電二極管接收散射光信號，散射光強度和免疫復合物濃度成正比。散射光電信號與儲存在儀器的標準曲線進行比較，轉換成檢測物的濃度單位。

（三）統計學處理數據采用均數加減標準差表示，統計方法用t檢驗。

二、結果

腦血管病患者與健康對照組血中HCY，LP（a）和Hs-CRP含量比較明顯增高，二者有顯著性差異（P﹤0.01）。

根據t檢驗查表得到p﹤0.01，可知兩組數據有顯著性差異，腦血管患者的HCY含量比健康人群明顯升高。

根據以上統計結果進行t檢驗得到p﹤0.01，即兩組數據有顯著性差異，腦血管病人的Hs-CRP含量明顯高于健康人群。

根據均數，標準差進行t檢驗，查表后得到p﹤0.01，說明兩組數據有顯著性差異，腦血管病人的LP（a）含量明顯高于健康人群。

綜上所述，HCY、Hs-CRP與LP（a）在腦血管病人中的含量明顯增高。

三、討論

經過對醫院腦血管病人的抽樣調查，發現腦血管病患者血清HCY，LP（a），Hs-CRP含量明顯高于正常人群。綜上所述，HCY具有致動脈粥樣硬化和致血栓形成作用，是腦血管疾病獨立的危險因素，與腦梗死的嚴重程度密切相關。LP（a），Hs-CRP均是急性期蛋白，在炎癥，感染或非感染性疾病期間，它們在血液中的濃度急劇升高，是低水平炎癥的敏感標志物。Hs-CRP是一項反映心腦血管疾病發生危險性的獨立預測指標。LP（a）水平與早期動脈粥樣硬化，心絞痛，心肌梗死，腦梗死。腦溢血有密切關系。因此，聯合監測血中HCY，LP（a），Hs-CRP的濃度變化對腦血管病的預防和早期診斷有著重要的臨床價值。

參考文獻

[1]章成國，邵燕，胡學強。血漿同型半胱氨酸與腦梗死關系的研究，臨床神經病學雜志。

[2]費嘉，韓海玉，鄭寄望。C反應蛋白與腦血管疾病的相關性研究，海南醫學。

[3]張萍。血清超敏C反應蛋白檢測在腦血管疾病中的應用。

[4]潘滿冬。脂蛋白（a）與腦血管疾病相關性研究進展，腦與神經疾病雜志。