阿爾茨海默病與興奮傳遞

杜靜儀 吳詩寶

（華南師范大學生命科學學院 廣東廣州 510631）

1 阿爾茨海默病與興奮傳遞之間的聯系

人教版高中生物學教材必修3《穩態與環境》第2章“動物和人體生命活動調節”第1節“神經系統的調節”包括了興奮在神經元間的傳遞內容。主要講解興奮通過突觸結構，由電信號轉為化學信號，即神經遞質從上一個神經元傳遞給下一個神經元的過程。中樞神經系統包括脊髓和腦，人的大腦有豐富的神經元，如果大腦神經元的興奮傳遞減弱，興奮傳遞受阻，導致人的認知、記憶及理解能力下降，甚至出現認知障礙、行為異常，最后發展為老年癡呆，即阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD），其發病原因與神經元損傷、凋亡及興奮在神經元間傳遞減弱相關，可以作為“興奮在神經元間的傳遞”內容的案例，聯系生活，啟發學生。

2 阿爾茨海默病發病機制

阿爾茨海默病（AD）于1906年首次由德國精神病學家和神經病理學家阿羅伊斯·阿爾茨海默發現，并以其名字命名。AD是一種慢性神經退行性疾病，高發于老年群體。20世紀中葉以來，全球人口老齡化加快，AD發病率增加，引起全球廣泛關注。AD主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發生障礙、行為異常和社交障礙等［1］。AD的典型病理改變為廣泛的神經元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經元中神經纖維纏結，腦內有大量的淀粉樣蛋白沉積形成老年斑（senior patch，SP）［2］。AD發病機制復雜多樣，尚未完全研究透徹。目前存在多種發病機制假說，包括膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說、Tau蛋白假說、免疫與炎癥學說、自由基損傷假說等，其中膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說是解釋AD發病機制的經典學說。在20世紀70年代，膽堿能神經元假說是當時解釋AD疾病機制的主流。膽堿能神經元假說表明，AD患者的腦內有膽堿能神經元缺失和變形，中樞乙酰膽堿濃度不足，導致患者記憶力減退，進而引起記憶障礙、行為障礙等一系列臨床表現［3］。20世紀80年代，Aβ毒性假說在解釋AD發病機制中發揮了重要作用，Aβ被認為是AD發病機制的關鍵因素［4］。Aβ毒性假說認為的 β 淀粉蛋白（amyloid β-protein，Aβ）大量沉積形成老年斑，產生毒性，誘導神經元凋亡。

上述單一某種假說都不能完全闡述AD的病理生理過程，有研究表明這些假說機制相互交織，共同影響AD疾病的進程。Aβ可能誘發Tau蛋白過度磷酸化，Tau蛋白是神經元微管組成的重要蛋白分子，其主要功能與促進微管組裝和維持微管的穩定性相關。異常過度磷酸化Tau蛋白以配對螺旋絲結構方式，形成神經原纖維纏結在神經元內積聚［5］。Aβ同時可能促進炎癥發生，加重氧化反應產生更多自由基，導致膽堿能神經元受損、凋亡，釋放的乙酰膽堿減少［6］。神經元死亡后不能通過存活細胞分裂取代，神經元損傷后，通常通過星形膠質細胞增殖填補，但功能無法恢復［7］。因此，大量膽堿能神經元病變、凋亡，無法再生，導致腦內乙酰膽堿濃度下降，興奮傳遞減弱甚至受阻，引發阿爾茨海默病。

3 阿爾茨海默病治療藥物

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）是臨床上使用最為廣泛的阿爾茨海默病治療藥物。在正常情況下，神經元末梢釋放的乙酰膽堿刺激下一個神經元傳遞興奮，乙酰膽堿酯酶迅速水解作用后的乙酰膽堿，結束神經沖動的化學傳遞。AD患者腦內乙酰膽堿濃度水平低，在乙酰膽堿酯酶的迅速水解作用下，乙酰膽堿更難以傳遞，興奮下一個神經元。AChEI是通過抑制乙酰膽堿酯酶水解功能，降低乙酰膽堿酯酶水解速度，提高神經元突觸之間的乙酰膽堿濃度，從而加強膽堿能神經元的神經信號的化學傳遞，改善患者的記憶和認知功能。常用的AChEI抑制劑包括鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲［8］。

但如果AD病情加重和膽堿能神經元丟失嚴重,患者自身產生的乙酰膽堿嚴重不足，AChEI的治療效果也會逐漸喪失。因此，針對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療AD的不足，有多種影響AD疾病的藥物被提出，但是乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前唯一一類被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的藥物，其他更多藥物處于臨床研究和開發階段。例如，毒蕈堿膽堿能1（M1）受體激動藥。研究發現，M1受體激動藥對AD模型動物的學習記憶缺損有明顯的改善作用，同時能減少腦內Aβ的沉積，減少神經元變性缺失［1］。此外，還有關于其他的發病機制學說提出具有研發前景的藥物。關于Aβ毒性假說、Tau蛋白假說，有提出相關的蛋白抑制劑：例如，BACE-1抑制劑（β-分泌酶裂解酶1抑制劑），中斷β淀粉樣蛋白在患者大腦中沉積；Tau蛋白聚集抑制劑：亞甲藍（MTC）；關于炎癥學說，提出非甾體抗炎藥物：布洛芬、尼美舒利等；還有關于自由基損傷學說提出抗氧化藥物：維生素E（VE）、銀杏葉提取物、鹽酸司來吉蘭等［1，8］。

根據阿爾茨海默病與神經元的興奮傳遞的聯系，阿爾茨海默病發病機制和治療藥物可以作為解釋興奮在神經元間傳遞的案例，加深學生對理論知識的理解。

［1］應俠,吳振,雷嚴,等.阿爾茨海默病的發病機制及治療藥物研究進展.中國藥房,2014(33):3152.

［2］黃克維．神經病理學.2版.北京：人民衛生出版社，1989:183．

［3］劉丹,張玉琦.阿爾茨海默病的發病機制及治療的研究進展.國際老年醫學雜志,2016,37(2):84.

［4］唐麗娜,許小明,李艷紅,等.阿爾茨海默病發病機制研究進展.中國老年學雜志,2016,36(10):2545.

［5］王建枝,田青.Tau蛋白過度磷酸化機制及其在阿爾茨海默病神經元變性中的作用.生物化學與生物物理進展,2012(8):771.

［6］張靜爽,王蓉.阿爾茨海默病發生機制的研究進展.首都醫科大學學報,2014(6):721.

［7］郝麗英，呂莉.藥物毒理學.北京：清華大學出版社，2011：84.

［8］張倩,李建濤,宋春霞,等.阿爾茨海默病治療藥物研究進展.中國老年學雜志,2015(8):2282.

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