聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陰性CHB臨床研究

李愛新，曹振環(huán)，汪雯，張宏偉，張彤，吳昊

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京 100069)

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陰性CHB臨床研究

李愛新，曹振環(huán)，汪雯，張宏偉，張彤，吳昊

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京 100069)

目的探討聚乙二醇干擾素α-2a(Peg-IFNα2a)聯(lián)合恩替卡韋(ETV)治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)48周的療效及安全性。方法回顧性納入2013年6月至2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院接受Peg-IFNα2a(135 μg/周)聯(lián)合ETV(0.5 mg/d)治療的50例初治HBeAg陰性CHB患者，收集基線和治療過程中每12周的臨床數(shù)據(jù)，包括HBV DNA和HBsAg水平等，分析48周HBV DNA不可檢測率、HBsAg清除率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果Peg-IFNα2a聯(lián)合ETV治療48周，全部患者HBV DNA低于檢測值(＜20 IU/mL)；HBsAg清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為24%和16%。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、脫發(fā)、食欲下降、皮疹和甲狀腺功能減退，給予對癥及支持治療，均可繼續(xù)原方案。結(jié)論Peg-IFNα2a聯(lián)合ETV可提高HBeAg陰性CHB的HBsAg清除率，且安全性良好，是值得探索的優(yōu)化治療策略之一。

恩替卡韋；慢性乙型肝炎；聯(lián)合治療；HBsAg；聚乙二醇干擾素α-2a；血清學(xué)轉(zhuǎn)換

我國由于肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者的比例有所上升[1]，約占40%，這是發(fā)展為肝硬化、肝癌的高危人群[2]，故針對此類患者開展有效的抗病毒治療對于改善預(yù)后具有重要意義。

HBsAg清除被認(rèn)為是HBeAg陰性CHB患者可靠的停藥指標(biāo)和理想的治療終點[3]。我們此前的研究和近期一些研究顯示了干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療可提升HBsAg清除率[4-5]。因此本研究回顧了我院既往應(yīng)用PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陰性CHB 48周的數(shù)據(jù)，旨在探討此治療方法的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2013年6月至2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院接受PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV抗病毒治療且定期隨訪的50例HBeAg陰性CHB患者。HBeAg陰性CHB診斷符合2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，基線符合：HBV DNA≥2 000 IU/mL、ALT≥60 IU/L，并排除肝硬化、肝癌及其他嗜肝病毒感染。平均年齡36歲，其中男性33例，女性17例。治療前ALT平均水平為(84.6±11.8)U/L，HBV DNA為(5.1±1.6)IU/mL、HBsAg平均水平是(2 616±1 320)IU/mL。

1.2 治療方法 所有患者均采用PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV治療。PEG-IFNα2a 135 μg，皮下注射，1次/周；ETV 0.5 mg，口服，1次/d。療程48周。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于基線和治療后每12周檢測肝功能、血常規(guī)、HBV DNA、HBsAg、腹部B超等指標(biāo)。每6個月監(jiān)測甲狀腺激素、甲狀腺抗體、自身抗體等。

1.4 實驗室檢測 (1)肝功能檢測：采用脫氫酶法、溴甲酚綠法、循環(huán)酶法氧化酶法、肌氨酸氧化酶法等，儀器為Olympus AU5400全自動生物化學(xué)分析儀，試劑為上海科華東菱公司相關(guān)試劑盒。(2)HBV DNA定量：采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法(RT-PCR)，儀器為Roche Cobas/Taqman Real-Time PCR2.0 System，德國羅氏公司試劑盒，檢測下限為20 IU/mL。(3)HBsAg、抗-HBs檢測：應(yīng)用HBsAg quantitative Elecsys(Roche Diagnostics GmbH,German)檢測，HBsAg定量檢測下限為0.05 IU/mL，抗-HBs＞10 IU/mL為陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。48周與基線HBsAg定量的比較采用配對t檢驗。48周與24周的HBsAg清除率/轉(zhuǎn)換率比較采用χ2檢驗。顯著性標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 HBV DNA不可檢測率 PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV治療24周，24/25(96%)患者HBV DNA低于檢測值(＜20 IU/ml)、48周全部患者HBV DNA檢測不到。

2.2 聯(lián)合抗病毒治療過程中HBsAg定量變化 PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV治療期間，患者HBsAg水平持續(xù)下降，基線為2 616 IU/mL，48周HBsAg定量下降至較低水平(平均134 IU/mL)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.093，P=0.001)，見圖1。

圖1 聯(lián)合抗病毒治療過程中HBsAg定量變化情況

2.3 HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 HBeAg陰性CHB患者接受聯(lián)合治療后，HBsAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均隨著療程延長逐步升高，24周HBsAg清除率為4%，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為0；48周分別為24%和16%，見圖2。

圖2 HBsAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率

2.4 不良反應(yīng) 發(fā)生甲狀腺功能減退的患者應(yīng)用左甲狀腺素鈉片25 μg/d替代治療，未停用或減少PEG-IFNα2a劑量，病情穩(wěn)定。其他不良反應(yīng)如發(fā)熱、乏力、脫發(fā)、食欲下降、皮疹等可繼續(xù)采用PEG-IFNα 2a聯(lián)合ETV治療，見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況(n=50)

3 討 論

HBeAg陰性CHB由于病毒變異導(dǎo)致療效評估缺乏HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換這個滿意的停藥終點，因此，目前對HBeAg陰性CHB的治療大部分以獲得病毒學(xué)抑制(HBV DNA低于檢測下限)且ALT正常作為停藥指標(biāo)[7]，但這樣的停藥終點在臨床中超過50%以上的患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[8]，而只有獲得HBsAg清除/轉(zhuǎn)換者才是理想的、安全的停藥指標(biāo)。但目前核苷(酸)類似物治療獲得HBsAg清除率極低，且長期應(yīng)用無法避免耐藥；而普通干擾素單藥治療持續(xù)應(yīng)答率僅為15%～25%[9-10]，聚乙二醇干擾素治療1年，隨訪1～4年的HB-sAg清除率分別為3%、6%、8%和11%[11]。由此可見，單藥治療療效有限。

核苷(酸)類似物和干擾素的作用靶位和作用機制均不同，聯(lián)合使用可能存在互補或相加作用[12]。近期一些干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物的研究初步顯示出優(yōu)勢，如Tatulli等[13]研究提示聚乙二醇干擾素聯(lián)合LAM治療HBeAg陰性CHB，可提高患者生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率、改善肝臟組織病理學(xué)、防止YMDD的發(fā)生。Takkenberg等[4]研究38例HBeAg陰性CHB患者接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合ADV治療48周，隨訪24周時發(fā)現(xiàn)5例患者獲得HBsAg清除，其清除率為13%，提示聯(lián)合治療能夠獲得可靠的停藥終點——HBsAg清除。

本研究中，HBeAg陰性CHB患者接受PEG-IFNα 2a聯(lián)合ETV治療后HBV DNA下降迅速，治療48周全部患者HBV DNA檢測不到，且無一例患者在治療期間出現(xiàn)病毒學(xué)突破。而且PEG-IFNα2a聯(lián)合ETV治療可獲得較高的HBsAg清除率及轉(zhuǎn)換率，另外可以顯著降低HBsAg定量水平。控制HBsAg定量水平至低水平的意義在于即使治療未獲得HBsAg清除，也可能會有利于實現(xiàn)停藥后HBV DNA持久應(yīng)答。

總之，本研究結(jié)果提示Peg-IFNα2a聯(lián)合ETV可提高HBeAg陰性CHB患者的抗病毒療效，尤其可以提高HBsAg清除率，是值得探索的優(yōu)化治療策略之一。本研究為回顧性臨床研究，樣本量偏少，療程較短，因此還需要進一步行大樣本前瞻性研究證實此種方法的有效性及持久性。

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Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a combined with entecavir in treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B

LI Ai-xin,CAO Zhen-huan,WANG Wen,ZHANG Hong-wei,ZHANG Tong,WU Hao.Department of Infectious Disease,Beijing You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of peginterferon alfa-2a(Peg-IFNα2a)combined with entecavir(ETV)in treatment of patients with hepatitis B surface antigen(HBeAg)-negative chronic hepatitis B (CHB)for 48weeks.MethodsA total of 50 consecutive patients with HBeAg-negative CHB who received Peg-IFNα 2a(135 μg/weeks)combined with ETV in Beijing You'an Hospital,Capital Medical University from June 2013 to June 2015 were enrolled.Clinical data(including HBV DNA and HBsAg levels)were collected at 12-week intervals throughout the treatment course.HBV DNA undetectable rate,HBsAg clearance rate and adverse reactions were analyzed.ResultsFor all patients,the 48-week treatment of Peg-IFNα2a combined with ETV reduced the level of HBV DNA below the detection threshold(＜20 IU/mL).The rates of HBsAg clearance and seroconversion were 24%and 16%, respectively.Adverse reactions mainly manifested as fever,fatigue,hair loss,loss of appetite,skin rash and hypothyroidism,which were relieved after symptomatic and supportive treatment.ConclusionPeg-IFNα2a combined with ETV can improve the HBsAg clearance rate of HBeAg-negative CHB,and has a good safety,which appears to be a promising treatment strategy.

Entecavir(ETV);Chronic hepatitis B(CHB);Combination therapy;Hepatitis B surface antigen (HBsAg);Peginterferon alfa-2a(Peg-IFNα2a);Seroconversion

R512.6+2

A

1003—6350（2017）05—0712—03

2016-08-08)

吳昊。E-mail：whdoc@sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.008