我國開展藥品上市許可持有人制度試點工作情況及相關政策建議

趙懷全（北京積水潭醫院藥劑科，北京 100035）

·藥業專論·

我國開展藥品上市許可持有人制度試點工作情況及相關政策建議

趙懷全＊（北京積水潭醫院藥劑科，北京 100035）

目的：了解并完善我國開展藥品上市許可持有人制度試點工作。方法：分析我國藥品上市許可制度存在的問題，以及美國、歐盟的藥品上市許可制度的特點，歸納我國藥品上市許可持有人制度試點的法律授權與內容，并對試點工作提出相關政策建議。結果與結論：我國藥品“生產許可”與“上市許可”合并統一的藥品上市許可制度，存在“新藥”概念陳舊、藥物資源浪費嚴重、新藥研發創新動力不足等問題；而美國、歐盟施行的是藥品“生產許可”與“上市許可”相分離的藥品上市許可制度，其上市新藥數量較多，產能利用率較高，藥品安全、質量職責、風險管理等制度相對完善。我國有必要借鑒美國、歐盟的藥品“生產許可”與“上市許可”相分離的管理制度，開展藥品上市許可持有人制度試點工作。為了保障試點工作的有效開展，建議進一步加強和完善與藥品安全管理相關的質量授權管理、藥物警戒體系建立、藥害救濟制度建立等。

藥品上市許可持有人制度；管理；試點工作

2015年8月18日，由國務院印發的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[1]（簡稱《意見》）中明確提出我國要開展藥品上市許可持有人制度試點工作；隨后于11月4日經全國人民代表大會常務委員會授權在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省、市開展為期3年的試點[2]。長期以來，我國施行的是藥品“生產許可”與“上市許可”合并統一的管理制度。按照2015年新修定的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）及其配套法規的有關規定，藥品批準文號只能頒發給擁有《藥品生產許可證》的生產企業，取得藥品批準文號后方可生產和上市銷售藥品。試行的藥品上市許可持有人制度將藥品的“生產許可”與“上市許可”相分離，鼓勵藥品創新，允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批準文號，并對藥品質量承擔相應的責任。鑒于這種新的管理制度，全國人民代表大會常務委員會給予國務院相應的法律授權，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）為此也調整了相關政策，著力構建新的藥品安全保障機制。為了充分認識這種新的管理制度，筆者結合我國藥品上市許可制度存在的問題，比較我國藥品上市許可制度和美國、歐盟藥品上市許可制度的實現形式和特點，介紹我國藥品上市許可持有人試點工作的法律授權與內容，并對試點工作提出相關管理建議。

1 我國藥品上市許可制度存在的問題

依照《藥品管理法》及其配套法規，我國藥品上市許可制度施行的是藥品“生產許可”與“上市許可”合并統一的管理制度，即只有持有《藥品生產許可證》的企業才能申請注冊生產和銷售藥品。隨著我國醫藥產業的進一步發展升級，這一監管制度已不利于鼓勵研發和創制新藥，難以保護公民、法人和其他組織研發新藥的合法權益，并出現了資源浪費、研發不足等問題，具體體現在以下方面：

1.1 “新藥”概念陳舊

我國于2002年9月開始實施的《藥品管理法實施條例》第83條指出，新藥的含義是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。這種以境域界定的“未曾在中國境內上市銷售”的新藥概念，導致即使在國外已經上市多年的藥品在我國國內注冊上市卻變成了新藥，即存在“新藥不新”的狀況。這是一種泛化的新藥概念，擴大了新藥的覆蓋面，將本已不新的藥品作為新藥審批，不利于鼓勵我國的新藥研發。

1.2 仿制藥水平較低

我國一直以仿制藥為主，在2015年國家藥品審評中心待審評的21 000個品種中，有90%是化學藥仿制藥[1]。自2007年10月1日起，我國施行的《藥品注冊管理辦法》對仿制藥作了如下定義：仿制藥是指申請生產原國家食品藥品監督管理局已批準上市的、已有國家標準的藥品[3]。因部分藥品質量標準水平不高，并缺乏藥品質量和療效一致性評價，使得一些仿制藥的質量和美國、歐盟等相關產品的質量存在較大差距。

1.3 藥品注冊申報不規范

CFDA于2015年7月22日發布的《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，要求企業對已申報生產或進口的1 622個待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查工作。截至2015年12月31日，已有400多家企業主動撤回了951個藥品注冊申請；另外還有22家企業的24個品種被核查發現臨床試驗數據存在不真實、不完整的情況，不予批準注冊。至此，被撤回、不予批準的批件數量占到了核查總數的60%[4]。

1.4 藥物資源浪費嚴重

據CFDA公開的信息顯示，我國現有國產藥品批準文號（化學藥、生物制品、中成藥等）17萬余個[5]。其中，含有同一成分不同劑型、包裝、規格及其復方制劑的藥品的重復現象十分嚴重。如含有阿司匹林（化學名為乙酰水楊酸）成分的藥品批準文號有1 106個，含有對乙酰氨基酚成分的藥品批準文號有3 071個，含有維生素C成分的藥品批準文號有2 531個；僅板藍根顆粒的批準文號就有1 035個，諾氟沙星膠囊的批準文號也多達721個。然而，目前市場上生產和使用的藥品只涉及到5萬多個批準文號，大量藥品批準文號處于閑置狀態，導致藥物資源浪費。另外，三級綜合醫院基本用藥供應目錄規定：800張床位以上的醫療機構，所使用化學藥品的品規數不能超出1 200個，中成藥的品規數不能夠超出300個[6]。可見，大量品規重復的藥品批準文號已經缺乏市場價值，處于無產品生產的閑置狀態，而很多企業還在繼續申請注冊。這種現象不僅浪費了大量審評、監管資源，也給藥品招標、藥品定價、醫保管理、醫療機構藥品遴選增加了巨大的成本投入。

1.5 新藥研發創新動力不足

按照《藥品注冊管理辦法》規定，藥品研發機構或研發者只有通過采取技術轉讓的方式，將獲得的研發成果如“新藥證書”轉讓給生產企業才能實現藥品的注冊生產和銷售。而藥品上市所帶來的收益多與研發者關聯不大，特別是市場前景良好、技術含量高、后續開發潛力巨大的品種，無法實現相應的技術價值。由此可見，這種管理制度制約了藥品研發機構或研發者的創新動力。另外，實施技術轉讓后，如藥品的設計缺陷、質量提升、適應證調整、使用方法優化等與質量有關的問題，難以得到持續和系統的改進，相應的藥品研發、生產、使用的安全責任也難以確認。

2 美國、歐盟的藥品上市許可制度及其優勢體現

目前，藥品上市許可制度已成為國際上通行的藥品準入管理制度[7]。美國和歐盟中的大多數成員國都是制藥強國，其藥品上市許可制度包括“上市許可”與“生產許可”兩部分，特點是將藥品“上市許可”與“生產許可”實行分離管理，有別于我國將兩者授予同一主體，使得藥品上市許可與生產企業不再捆綁，其經驗值得借鑒。

2.1 美國、歐盟的藥品上市許可制度

1938年6月，美國國會通過的《食品、藥品和化妝品法案》第一次要求新藥上市前必須提供安全證明；1962年，美國國會通過的《科夫沃-哈里斯修正案》建立了嚴格的藥品上市前審批流程，并授權美國FDA加強對所有藥品上市前的生產和銷售監管，要求藥品生產企業必須建立《藥品生產質量管理規范》（GMP）后方可獲得生產許可，接受藥品上市許可持有人的委托生產；1984年，美國國會通過的《韋克斯曼-哈奇法案》是一個專門管理藥品注冊批準程序的特別法案，包括申請書的受理、新藥技術評審、現場考察、通知審評結果、雙方交流等。至今，美國的藥品注冊申請主要有2種[8]：一種是新藥注冊申請（New drug application），另一種是簡化的藥品注冊申請（Abbreviated new drug application）（其申請依賴于已經通過審批的藥品的試驗數據，只需要進行生物等效性試驗即可。大部分通用名藥品的注冊申請都屬于此類，相當于我國的已經有國家標準的藥品的申請）。美國這種長期形成和不斷完善的藥品“上市許可”和“生產許可”相分離的管理制度，促進了美國制藥行業的快速發展。

歐盟的藥品上市許可制度既考慮其整體性，又兼顧各成員國的自主性，經過多年發展已形成多部指令和條例相互配套、相互補充的法律體系。1965年，各成員國相互認可的第65號指令規定藥品的上市程序為：（1）企業提交藥品生產申請文件；（2）由主管部門進行評估，然后提供一個評估文件。隨著監管的需要，歐盟委員會陸續頒布了一系列藥事管理指令，如1991年的第356號指令制定了人用藥品GMP；1993年的第2309號指令規定新藥上市若是向歐盟申請的，發證后各成員國通用；2000年的第83號指令要求若在歐盟各成員國售藥，必須符合歐盟原則。2001年，歐盟委員會對上述指令進行了梳理、整合，最終通過了第83號指令[9]，作為歐盟全面、系統的藥事法規。該法規對藥品上市許可的概念和程序、標識和標簽管理、藥物警戒等作出了詳細規定，如第6條規定：藥品上市許可持有人應當為其上市的藥品負責，承擔藥品上市后的安全信息、藥物警戒、不良反應報告管理等。這些職責的規定，強化了藥品上市許可持有人對藥品上市的安全和質量管理的職能。2004年，歐盟委員會針對2001年83號指令中有關人用藥品上市以及監管的部分內容進行修訂，發布了726號指令，對藥品上市許可的有效期和重新注冊作出了規定；發布并實施了《歐盟人用藥品風險管理制度指南》（2004年版），通過風險最小化評估、制訂風險最小化計劃，管控藥品安全風險。歐盟的藥品上市許可人和藥品生產許可人可以是同一主體，也可以是兩個獨立的主體。只要藥品注冊申請人獲批了某一產品的上市申請，便成為藥品上市許可持有人，每種產品都有對應的藥品上市許可持有人。

從美國和歐盟的藥品上市許可制度來看，其法規條例、指令均較為詳細、成熟、規范，明確規定了有關藥品上市許可的程序，臨床研究必須證明新藥安全、有效，并確保質量可控，患者用藥不會承擔不合理的風險。

2.2 美國、歐盟藥品上市許可制度的優勢體現

新藥研發的上市數量和產能利用率（也稱設備利用率，就是指實際生產能力到底有多少在運轉及發揮作用），可在一定程度上體現藥品上市許可制度對制藥行業發展的影響[10]。新藥研發數量會受到藥品上市許可制度的制約，當兩者之間相適應時，新藥的上市數量就相對較多，同時產能利用率也越高，實際生產能力運轉及發揮的作用越好；反之，新藥研發上市數量就相對較少，產能利用率也相對較低。據相關研究顯示，2009－2013年我國醫藥制造業的產能利用率均值僅為62%，相比美國、歐盟80%以上的產能利用率，我國醫藥制造業產能嚴重過剩，其原因與藥品上市許可制度的差異不無關系。我國創新藥上市數目過少，平均每年不足10個，遠遠落后于歐美發達國家平均每年的20～100個[10]。2009－2013年我國與美國、歐盟醫藥制造業產能利用率比較見圖1；2007－2014年我國與美國、歐盟上市新藥數量比較見圖2。

分析圖1、圖2可知，美國、歐盟通過實施藥品“上市許可”和“生產許可”相分離的管理制度，其新藥研發上市數量和產能利用率均明顯要高于我國，顯示出了一定的制度優勢。同時也表明，藥品上市許可持有人與是否擁有生產許可沒有必然聯系，申請人可以只具備投資研發或自行研發的能力，也可以與具備生產許可的企業合作，這樣就可有效提升新藥的研發能力和產能利用率。

圖1 2009－2013年我國與美國、歐盟醫藥制造業產能利用率比較Fig 1 Comparison of utilization rate of pharmaceuticalmanufacturingcapacityamongChina，USAand EU during 2009-2013

圖2 2007－2014年我國與美國、歐盟上市新藥數量比較Fig 2 Comparison of the number of new marketed medicines among China，USA and EU during 2007-2014

3 我國開展藥品上市許可持有人制度試點工作情況

《意見》首次提出我國開始實施藥品上市許可持有人制度試點工作，推進藥品審批制度改革。同時，重新修訂了新藥的概念，將新藥的概念由現行的“未曾在中國境內上市銷售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷售的藥品”，鼓勵新藥研發和創新，提高藥品質量，為建立新的藥品準入管理制度提供了政策支持。

3.1 全國人大常委會授權國務院開展藥品上市許可持有人制度試點工作

2015年11月4日，全國人民代表大會常務委員會決定授權國務院在北京、天津、河北、上海等10個省、市開展藥品上市許可持有人制度試點工作，試行藥品“上市許可”與“生產許可”相分離的管理制度。時間自2015年11月5日起至2018年11月4日止，實施期限為3年。如果試點工作的內容經實踐證明是可行的，將修改和完善《藥品管理法》有關藥品上市許可管理的相關條款。這項授權在法律層面為我國開展藥品上市許可持有人制度試點工作提供了充分的法律保障，體現了依法治國和依法行政的基本原則。

3.2 推進藥品上市許可持有人制度政策實施

為了積極推進我國藥品上市許可持有人制度試點工作，2015年12月17日國務院批復CFDA，建立藥品、醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度[11]，加強協調指導，及時制定推進改革的政策措施。隨即，北京市于2016年1月率先啟動藥品上市許可持有人制度試點工作，并得到了CFDA給予的審評審批、綠色通道等12項政策支持[12]。上海也已選定首個生物制藥合同生產（CMO）試點企業[13]，開展藥品上市許可持有人制度；該企業不僅可提供先進的生物制藥技術、委托生產管理體系、質量保障體系以及產品的供應鏈管理服務，還可與藥物研發企業和機構合作，促進中國創新藥物的臨床研究與上市，推動中國企業生物技術藥物進入國際市場。如上所述，藥品上市許可持有人制度試點改革的多項政策，正在我國逐步開始啟動和實施。

3.3 藥品研發機構和科研人員可取得藥品批準文號

為了鼓勵科研人員、研發單位和企業創新研發新藥，《意見》將申請注冊藥品的范圍進行了調整和擴大，按照藥品“上市許可”與“生產許可”相分離的管理制度，規定科研人員、研發單位研發成功后也可發給批準文號，施行藥品批準文號持有人和生產企業相分離的制度，讓更多的科研人員投入到創新隊伍和行業當中來，吸引更多的資本投入，推動成果轉化和醫藥產業升級。同時，減少一些重復建設，優化產業結構調整，提升醫藥產業的綜合競爭力。

3.4 藥品上市許可持有人對藥品質量承擔相應的責任

2016年5月26日，國務院辦公廳印發的《藥品上市許可持有人制度試點方案》明確了藥品注冊申請人和藥品上市許可持有人應承擔的法律責任和義務，藥品注冊申請人和藥品上市許可人應對藥品申請中提交的所有資料的真實性和準確性負責[14]。藥品注冊申請人獲得藥品的上市許可后，可委托不同的生產企業生產藥品，藥品的安全性、有效性和質量可控性由上市許可人負責。無論其是否將藥品委托給其他企業生產，發生藥品不良事件后，藥品上市許可持有人都要承擔相應的民事或刑事責任，然后依據合同約定對生產企業進行追責。藥品上市許可持有人應定期分析、評估藥品的安全性信息，撰寫“定期安全性更新報告”，發布與藥品安全相關的警戒信息，保障藥品質量和患者用藥安全。

4 完善我國藥品上市許可持有人制度試點工作的相關政策建議

我國開展藥品上市許可持有人制度試點是一項創新性工作，有關藥品法律責任追究、藥品監管制度、藥品技術轉讓體系和藥品委托生產等方面的政策均面臨著調整，相應的管理措施也亟待加強和完善，以保障藥品上市許可持有人制度試點工作的正常開展。筆者認為，為了保障試點工作的有效開展，盡管可借鑒美國、歐盟的藥品上市許可持有人制度的相關經驗，但還必須考慮到我國的法律環境和藥品監管實際，構建和完善相應的管理體系，保證藥品質量，保障公眾的健康權益。對此，特提出如下建議：

4.1 完善藥品質量授權人管理制度

實施藥品上市許可持有人制度之后，許可持有人就成了藥品整個生命周期的質量責任主體，需要負責對藥品的研發、審批、生產、上市的全過程進行質量監控。特別是在藥品生產環節，為了確保上市藥品的質量安全，許可持有人需要全面負責物料、生產工藝、質量標準的審核，甚至每個批次產品的放行等。藥品質量授權人管理制度在藥品安全管理中具有重要的作用，《歐盟人用藥品風險管理制度指南》（2004年版）曾針對藥品上市許可人提出了一系列指導性建議，如怎樣規范地開展藥品整個生命周期的風險管理、風險最小化評估與計劃以及怎樣保障藥品的質量與安全等。因此，我國有必要借鑒歐盟的做法，在開展藥品上市許可持有人制度試點工作中，進一步完善與之配套的藥品質量授權人管理制度，明確管理內涵，并將其納入藥事管理相關法規中，賦予該項制度相應的法律保障，使之得到有效實施。

4.2 完善藥物警戒體系建設

長期以來，我國藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構承擔著藥品的風險信息收集、評價、干預等職責。國家藥品不良反應監測中心的監測數據是風險信號的主要來源，根據這些信號，主管部門分別有針對性地采取某些干預措施，如責令停止藥品生產、銷售和使用，責令修改藥品說明書、標簽等干預措施。隨著藥品上市許可持有人制度試點工作的開展，藥品上市許可持有人將呈現數量擴大和結構多樣化的變化，提高藥物警戒管理能力成為必然。因此，亟待建立藥品上市許可持有人、藥品生產和經營企業參與的藥物風險管理制度，發現、評價、認識和預防藥品不良反應及其他藥物相關問題。由于我國目前的藥事法規尚未對“藥物警戒”進行明確定義，為實施藥品上市許可持有人制度，監測藥品整個生命周期的風險信號，需要相應完善我國的藥物警戒體系建設，從制度和機制層面完善藥品安全管理體系。

4.3 探索并建立藥害救濟制度

實施藥品上市許可持有人制度，上市許可持有人須相應承擔藥品安全性、有效性和質量保障的法定責任。現實中，藥品質量缺陷、藥品不良反應是客觀存在的。近幾年來，我國相繼發生過“齊二藥”假藥事件、“欣弗”質量事件、“龍膽瀉肝丸”腎損害事件等，損害了公眾的生命安全和健康權益，造成了嚴重的社會影響。

由藥品原因導致的傷害包括藥品質量缺陷導致他人的人身損害、藥品不良反應導致他人的人身損害等。當中小企業、科研人員、研發機構成為藥品上市許可持有人時，必須建立相應的保障機制和救濟制度，使其有能力承擔傷害救助職責，使由于藥品質量缺陷導致損傷的受害人真正獲得救濟；同時，對受害人用藥后的不良反應損害提供救濟。我國目前的法規中，均缺乏對藥害救濟制度的相關規定。因此，明確藥品上市許可持有人產品責任的同時，需要建立藥害救濟賠償制度。

5 結語

我國開展藥品上市許可持有人制度試點是一項全新的工作，必將對藥品研發、產業發展產生重要而深遠的影響。該試點工作授權期限僅有3年，相對于藥物研發周期、注冊申報時限、配套制度的建立等來說時間是緊迫的。鑒于美國、歐盟的藥品上市許可制度的經驗，試點省、市有必要圍繞藥品“上市許可”與“生產許可”分離管理的核心內涵，推動管理制度創新，把握重要的發展機遇。同時，在試點工作中加強配套制度建設，實施藥品整個生命周期的安全管理，始終將“確保藥品質量、保障公眾生命健康權益”放在首位，并及時對試點工作的效果進行評估，將藥品上市許可持有人制度試點成果向制度成果轉化，完善我國的藥品監管制度，提高新藥研發和藥品生產的質量和效益。

[1] 國家食品藥品監督管理總局.國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見[EB/OL].（2015-08-18）[2016-05-03].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html.

[2] 全國人民代表大會常務委員會.關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定[S].（2015-11-04）[2016-05-03].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/133921.html.

[3] 國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2007-10-01.

[4] 國家食品藥品監督管理總局.關于154家企業撤回224個藥品注冊申請的公告[EB/OL].（2015-12-31）[2016-05-03].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/140440.html.

[5] 國家食品藥品監督管理總局.數據查詢[EB/OL].（2016-02-10）[2016-05-03].http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[6] 國家衛生和計劃生育委員會.三級綜合醫院評審標準實施細則：2011年版[S].2011-12-23.

[7] 邵蓉，鄭瀾，胡晨希，等.我國建立藥品上市許可人制度的必要性與可行性分析：基于制度變遷均衡分析模型[J].中國藥房，2014，25（33）：3076-3080.

[8] 韋冠.國內外藥品上市許可制度比較及借鑒[J].中國藥房，2008，19（34）：2650-2653.

[9] 張旭.藥品安全：生產商不能承受之重：從歐盟看藥品上市許可管理制度的起源和發展[J].中國食品藥品監管，2012（7）：51-54.

[10] 陳永法，伍琳，邵蓉.藥品上市許可與生產許可分離的新制度經濟理論研究[J].中國醫藥工業雜志，2015，46（9）：1034-1039.

[11] 國務院.關于同意建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度的批復[EB/OL].（2015-12-24）[2016-05-03].http://www.gov.cn/zhengce/xxgkzl.htm.

[12] 馬昊楠，許方霄.北京市率先啟動藥品上市許可持有人制度試點工作：中關村醫藥產業發展獲國家12條政策支持[J].首都食品與醫藥，2016（3）：8.

[13] 國內首個生物制藥CMO試點項目“花落”張江[EB/OL].（2016-02-17）[2016-05-03].http://sh.people.com.cn/n2/2016/0217/c134768-27748625.html.

[14] 國務院辦公廳.關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知[S].2016-05-26.

（編輯：楊小軍）

Recommendation on Pilot Work and Related Policies of Medicine Marketing Authorization Holder System in China

ZHAO Huaiquan（Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

OBJECTIVE：To investigate and perfect the pilot work of medicine marketing authorization holder system in China. METHODS：The problems of medicine marketing authorization system in China and the features of medicine marketing licensing system in USA and EU were analyzed.The legal authority and content of pilot medicine marketing authorization holder system in China were summarized so as to propose related policy recommendation.RESULTS&CONCLUSIONS：There are many problems in the medicine authorization system in China which is the combination of“production license”and“marketing license”，for example，the obsolete definition of“new drugs”，the serious waste of drug resources，the insufficient research and development of new drugs.The“production license”and“marketing license”are separated in the USA and EU.There are many new drugs，high capacity utilization and perfect system of drug safety，quality control and risk management.In order to ensure the effective implementation of the pilot work，it is suggested to enhance and improve the quality authorization management，the pharmacovigilance system and drug injury relief related to drug safety management.

Medicine marketing authorization holder system；Management；Pilot work

R95

A

1001-0408（2017）04-0433-05

2016-05-03

2016-08-30）

＊主任藥師。研究方向：醫院藥學、藥事管理。電話：010-58516679。E-mail：jsthuaiquan@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.01