IgG4相關消化系統疾病的診斷與治療

趙蘭敏++石振東

[摘要]IgG4相關消化系統疾病是一種自身免疫反應介導的、累及多個消化器官的慢性炎癥伴纖維化疾病，以血清IgG4增高及受累部位IgG4陽性漿細胞浸潤為特征。由于該病臨床表現、影像學及實驗室檢查缺乏特異性，臨床上容易被誤診誤治。該病對激素反應良好，但停藥后易復發，再次應用激素或聯合免疫調節劑、利妥昔單抗治療是有效的。本文對該病的診斷與治療方面進行綜述。

[關鍵詞] IgG4相關疾病；消化系統；診斷；治療

[中圖分類號] R57 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（c）-0019-03

Diagnosis and treatment of IgG4 related digestive system diseases

ZHAO Lan-min1 SHI Zhen-dong2▲

1.Department of Gastroenterology，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China；2.VIP Ward，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China

[Abstract]IgG4 related digestive system disease is a chronic inflammatory and fibrotic disease mediated by autoimmune reaction，involving multiple digestive organs，characterized by elevated serum IgG4 and infiltration of IgG4 positive plasma cells in the affected area.Due to the lack of specificity of clinical manifestations，imaging and laboratory tests，it is easy to be misdiagnosed and mistreated.The disease has good response to hormones，but it is easy to relapse after withdrawal，and it is effective to use hormone or combined immunomodulator and rituximab.This review will summarize the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words]IgG4 related diseases；Digestive system；Diagnosis；TreatmentIgG4相關疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）作為一種全新的臨床獨立疾病，曾經歷過多次命名，為方便交流與研究，2011年被國際統一命名為IgG4-RD[1]。迄今為止，IgG4-RD在全球尚無大規模的流行病學資料，現有資料主要來自日本，據報道其發病率為（2.8～10.8）/100萬，好發于中老年人（中位年齡為58歲），多見于男性[2]。業已證實，IgG4-RD是一種由自身免疫反應介導的、累及多器官的慢性炎癥伴纖維化疾病，病變部位以消化系統最為常見，故稱之為IgG4相關消化系統疾病（IgG4-related digestive system disease，IgG4-DSD）[3]，其包括自身免疫性胰腺炎（autqmmune pancreatitis，AIP）、IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）、IgG4相關自身免疫性肝炎（IgG4-related associated autoimmune hepatitis，IgG4-AIH）和AIP相關性胃炎（AIP-related gastritis，AIP-G）。由于IgG4-DSD臨床表現復雜多樣，而且影像學和實驗室檢查缺乏特異性，容易導致誤診誤治，近年來越來越受到國內外的關注和重視。本文就IgG4-DSD的診斷與治療方面進行綜述。

1 IgG4-DSD的共同特征

組織病理學檢查是診斷IgG4-DSD的“金標準”，血清及組織中IgG4增高亦是重要的的診斷指標[4-8]。目前廣泛認為血清IgG4的臨界值為1.35 g/L。國外研究顯示，血清IgG4>2.8 g/L時，診斷的敏感性和特異性高達93%、99%，而聯合檢測IgG4和IgG4/IgG比值則能進一步提高診斷的敏感性[6]。另有研究表明，血清IgG4增高與受累器官數量呈正相關，即患者病情越嚴重，血清IgG4增高越顯著[5]。各種IgG4-DSD具有共同的組織病理學特征[4，7]：①大量淋巴細胞及漿細胞浸潤；②席紋狀纖維化（廣泛而致密的纖維化）；③閉塞性靜脈炎；④免疫組織化學檢查大量IgG4陽性漿細胞浸潤，通常超過10～50個/高倍視野，亦有研究認為IgG4陽性漿細胞在產IgG4漿細胞中所占比例在50%以上更具有診斷意義。其中席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎可增加病理診斷的特異性[4-5]。

2 AIP

AIP是一種特殊類型的慢性胰腺炎，根據臨床和病理特點，將其分為兩型[9]：1型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，即IgG4相關AIP；2型為特發性導管中心性胰腺炎。1型AIP起病隱匿，特征性表現為無痛性梗阻性黃疸，部分患者伴有輕度上腹痛、腹部不適感及復發性胰腺炎，還可出現低熱、乏力、脂肪瀉、體質量下降和新發血糖增高等表現[10-12]，病情常反復發作。影像學檢查在1型AIP的診斷中具有重要價值[13]。1型AIP在超聲、CT、MRI及超聲內鏡（EUS）的特征表現為胰腺彌漫性腫大或局部腫塊[14-18]，后者極易被誤診為腫瘤。與其他慢性胰腺炎不同之處在于，1型AIP影像學檢查無胰腺萎縮表現，常伴小葉結構的缺失而使胰腺呈“臘腸樣”外觀[15-18]，增強CT及MRI均表現為肝靜脈期延遲強化[15，18]，約36%的1型AIP患者胰腺周圍脂肪間隙變小，呈類似包膜的低密度囊性邊緣，稱為“暈環征”。EUS檢查1型AIP患者胰管內無結石，狹窄上段的胰管亦無明顯擴張改變[19]，不同于胰腺癌或慢性胰腺炎。若1型AIP與胰腺癌難以鑒別時，需要EUS引導下細針穿刺吸取術（FNA）行組織病理學檢查[19]，而使用Trucut針穿刺則有利于獲得足夠的標本量。1型AIP在內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）的特征表現為[19]：①胰管狹窄長度占主胰管的1/3以上；②狹窄近段胰管常不擴張；③多發胰管狹窄；④分支胰管自狹窄段發出。正電子發射計算機體層顯像（PET/CT）除能顯示1型AIP患者胰腺攝取異常增高外，還有助于發現胰腺外病變，更重要的是可與胰腺癌相鑒別[20]。2型AIP好發于中年女性，以腹痛為常見癥狀，阻塞性黃疸少見，病情相對較輕，無胰腺外組織受累。CT及MRI檢查兩型AIP均可見彌漫性胰腺腫大及胰周“暈環征”，但1性AIP常出現胰周淋巴結腫大，而2型AIP則可見胰尾“切割征”[19]。 病理檢查方面，2型AIP主要表現為腺泡及胰管見中性粒細胞浸潤，一般無IgG4陽性漿細胞浸潤，閉塞性靜脈炎及席紋狀纖維化也不常見。

3 IgG4-SC

IgG4-SC是IgG4-RD中第二常見的疾病，主要見于老年男性，與1型AIP具有相似的臨床及病理特征，而且常與其并存[21]。實驗室檢查顯示總膽紅素、結合膽紅素、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）及堿性磷酸酶輕度增高，約90%的患者血清IgG4>1.35 g/L，而各種自身抗體均呈陰性[21]。本病組織病理學的特征表現為[21-22]：膽管壁可見大量IgG4炎性漿細胞浸潤和廣泛纖維化，膽管周圍炎癥細胞浸潤明顯，而膽管上皮一般無損傷。本病在CT、EUS的典型表現為彌漫性或節段性肝內/肝外膽管壁增厚，與其相對應的膽管狹窄及狹窄前段擴張。ERCP和磁共振膽胰管成像（MRCP）顯示病變部位延遲強化。根據膽管狹窄的部位，可將本病分為四型[23]：Ⅰ型僅存在膽總管下段狹窄；Ⅱ型為肝內、外膽管彌漫性狹窄，其中Ⅱa型存在肝內膽管擴張，Ⅱb型無肝內膽管擴張；Ⅲ型為膽總管下段及肝門部膽管均存在狹窄；Ⅳ型僅存在肝門部膽管狹窄。對于IgG4正常的Ⅰ型IgG4-SC 患者，可通過EUS、膽管內超聲及內鏡下膽管活檢以與膽管癌相鑒別，但臨床上難以得到準確的病理診斷結果，必要時仍需通過手術活檢或手術治療進行病理檢查加以鑒別。Ⅱ型IgG4-SC與胰腺癌或其他胰膽管疾病極難區別，且與原發性硬化性膽管炎（PSC）的ERCP表現（常累及肝外膽管）極其相似，但PSC患者血清IgG4增高不常見，膽管與肝組織IgG4陽性漿細胞陽性率也較低。Ⅳ型IgG4-SC影像學表現酷似肝門部膽管癌，極易導致誤診，兩者區別在于：前者黃疸多為輕度，且無明顯增高趨勢；而后者呈重度黃疸，且進行性增高。影像學上雖然兩者均可存在肝內膽管擴張，但前者擴張程度輕微，甚至不擴張；而后者則明顯擴張。結合血清IgG4檢測，可進一步明確IgG4-SC的診斷。

4 IgG4-AIH

IgG4-AIH是一種與自身免疫相關的慢性肝炎，診斷標準為[24]：①符合自身免疫性肝炎診斷標準；②血清IgG4≥1.35 g/L；③肝活檢可見肝匯管區IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野。有學者認為肝組織中IgG4陽性漿細胞與IgG1陽性漿細胞比例>1也作為本病診斷標準之一[25]。其他IgG4-RD、尤其是AIP患者肝活檢時IgG4陽性漿細胞浸潤較常見，但均不符合AIH診斷標準，因此只能確定為上述疾病所致的肝臟損傷。反之，IgG4-AIH患者亦罕見胰腺、膽管等IgG4-RD的多部位受累，因此目前認為IgG4-AIH是IgG4-RD的一種特殊類型，而非IgG4-RD的受累部位之一[26]。

5 AIP-G

最初國外研究發現AIP患者胃潰瘍患病率明顯增加，后來證實AIP-G是一種與AIP相關的慢性胃炎，胃鏡下多表現為胃潰瘍及慢性炎癥，幽門螺桿菌檢測陰性，黏膜活檢見固有層大量漿細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，尤其是IgG4陽性漿細胞浸潤，但中性粒細胞浸潤少見，支持該病是IgG4-RD的受累部位之一[27-28]。

6 IgG4-DSD的治療

IgG4-DSD的治療與IgG4-RD相同，以糖皮質激素（簡稱激素）為一線治療藥物。目前國際上多主張初治方案為口服潑尼松30～40 mg/d或者0.6 mg/（kg·d），治療2～4周后，根據臨床表現、影像學征象及實驗室檢查結果，在2～3個月內將其每隔1～2周減少5 mg后停藥，日本等亞洲國家主張根據臨床表現以2.5～5 mg/d的用量維持6個月[3，5，29]，但目前全球對最佳維持治療時間尚無達成共識。80%以上的患者經上述治療后可使臨床表現緩解、影像學改善及血清IgG4降低[5]。合并IgG4-SC是1型AIP復發的主要危險因素，而血清IgG4增高及合并近端膽管狹窄是IgG4-SC復發的主要危險因素。絕大多數患者再次應用激素治療可使病情臨床緩解[29-30]，因此，目前激素仍是病情復發患者的首選治療藥物。激素治療無效的患者可應用免疫調節劑。另外研究表明，利妥昔單抗對激素及免疫調節劑抵抗的患者療效較好。1型AIP、IgG4-SC診斷不明確或黃疸嚴重者可考慮內鏡介入治療[30]，1型AIP應盡可能避免外科手術治療，但對各種藥物治療無效或難以排除膽胰惡性腫瘤時可考慮手術治療。

7小結

IgG4-DSD是新近逐漸被認識的自身免疫性疾病，是一種以血清IgG4增高、多部位受累并出現慢性炎癥和纖維化的疾病。由于該病多部位受累常同時存在，臨床表現無特殊性，僅依靠影像學和血清學檢查，臨床上極易導致誤診誤治。組織病理學檢查為診斷該病的“金標準”，但IgG4-SC患者有時需內鏡下或手術活檢才能得以明確診斷。該病對激素治療反應良好，但長期治療時需要注意不良反應問題，而且停藥后病情容易復發。目前亟待臨床上對該病進行更深入的研究與探討，以期解決相關的診治難題。

[參考文獻]

[1]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease（IgG4-RD）[J].Mod Rheumatol，2012，22（1）：21-30.

[2]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.A novel clinical entity，IgG4-related disease（IgG4RD）：general concept and details [J].Mod Rheumatol，2012，22（1）：1-14.

[3]朱曉斐，鄒多武.IgG4相關性消化疾病的研究進展[J].中華胰腺病雜志，2014，14（1）：57-60.

[4]Khosroshahi A，Wallace ZS，Crowe JL，et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（7）：1688-1699.

[5]陳雨，張文.解讀首個《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》[J].中華臨床免疫和變態反應雜志，2015，9（3）：159-162.

[6]曾冉冉，蔡順天，孫剛，等.IgG4相關性疾病臨床特點分析[J].中國實用內科雜志，2015，35（3）：242-244.

[7]方芳，李燕明，孫銘君，等.IgG4相關疾病的臨床病理學特征[J].中華病理學雜志，2014，43（9）：618-622.

[8]王鳳清，劉奇才，陳靜，等.IgG4相關疾病的實驗室特征分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2014，23（11）：1354-1356.

[9]《中華胰腺病雜志》編委會.我國自身免疫性胰腺炎診治指南（草案2012，上海）[J].中華胰腺病雜志，2012，13（2）：43-44.

[10]吳慶軍，陳華，林瑋，等.IgG4相關自身免疫性胰腺炎的臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2012，16（12）：798-802.

[11]張銳，曾弘，余先煥，等.自身免疫性胰腺炎的臨床特點[J].中華肝臟外科手術學電子雜志，2014，3（3）：35-37.

[12]楊彩虹，江華.自身免疫性胰腺炎臨床特征及新診斷標準草案分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2016，25（1）：94-96.

[13]章士正.IgG4相關疾病的影像表現[J].中華放射學雜志，2014，48（11）：881-885.

[14]蘇里亞，高瑛，徐光，等.超聲檢查對自身免疫性胰腺炎的診斷價值[J].中華醫學雜志，2012，92（37）：2649-2651.

[15]于洪偉，劉茜偉，高寶祥，等.IgG4相關性疾病累及腹部組織器官的影像學表現[J].醫學影像學雜志，2014，24（10）：1749-1752.

[16]梁璐，蔣濤，彭朋，等.IgG4相關性疾病胸腹部CT、MRI影像表現[J].實用放射學雜志，2015，31（5）：759-763.

[17]張海兵，湯敏.IgG4相關疾病的影像特征及療效監測[J].實用放射學雜志，2016，32（2）：255-258.

[18]曹文彬，李真林，黃子星，等.CT與MRI檢查對自身免疫性胰腺炎的診斷價值[J].中國普外基礎與臨床雜志，2014， 21（6）：764-768.

[19]盧青，王凱旋.自身免疫性胰腺炎的內鏡診斷進展[J].中華消化內鏡雜志，2012，29（7）：416-417.

[20]馮菲，余仲飛，張健，等.IgG4相關性疾病的18F-FDGPET/CT全身顯像[J].醫學影像學雜志，2014，24（10）：1712-1715.

[21]馮云路，楊愛明，姚方，等.36例IgG4相關硬化性膽管炎臨床特點[J].協和醫學雜志，2015，6（2）：102-104.

[22]鐘衛祥，孫柯，滕曉東.IgG4相關性疾病臨床病理學特征分析[J].臨床與實驗病理學雜志，2015，31（3）：289-292.

[23]王寧寧，孫明軍.IgG4相關硬化性膽管炎并自身免疫性胰腺炎8例臨床分析[J].山東醫藥，2015，55（3）：43-45.

[24]Umemura T，Zen Y，Hamano H，et al.Clinical significance of immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis[J].J Gastroenterol，2011，46（Suppl 1）：48-55.

[25]Koyabu M，Uchida K，Miyoshi H，et al.Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-srelated sclerosing cholangitis and autoimmune liver disease[J].J Gastroenterol，2010，45（7）：732-741.

[26]Chung H，Watanabe T，Kudo M，et al.Identification and characterization of IgG4-associated autoimmune hepatitis[J].Liver Int，2010，30（2）：222-231.

[27]Shinji A，Sano K，Hamano H，et al.Autoimmune hepatitis is closely associated with gastric ulcer presenting with abundant IgG4-bearing plasma cell infiltyation[J].Gastrointest Endosc，2004，59（4）：506-511.

[28]Uehara T，Hamano H，Kawa S，et al.Chronic gastritis in the setting of autoimmune pancreatitis[J].Am J Surg Pathol，2010，34（9）：1241-1249.

[29]丁輝，錢家鳴，呂紅，等.自身免疫性胰腺炎激素治療的療效及預后研究[J].中華消化雜志，2010，30（10）：721-724.

[30]楊愛明，于航.消化內鏡與IgG4相關消化系統疾病[J].醫學與哲學，2016，37（3）：19-22.

（收稿日期：2016-12-07 本文編輯：許俊琴）