甲狀腺微小乳頭狀癌預后指標的研究

張 科綜述 蔡 勇 劉志良審校

·綜述與講座·

甲狀腺微小乳頭狀癌預后指標的研究

張 科綜述 蔡 勇 劉志良審校

甲狀腺微小乳頭狀癌；預后指標；臨床病理資料；免疫組化表達；BRAF基因突變

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcino-ma，PTC)發病趨勢呈全球化激增，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比重逐漸上升[1]。甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指直徑≤1.0 cm、無論有無淋巴結轉移或遠處轉移的PTC。一般認為PTMC的惡性程度較低，總體預后良好。但另一方面卻有極少數PTMC的臨床表現的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點，如伴有頸部淋巴結的轉移(可巨大)及復發等，造成臨床治療方案的不統一及爭議[2]。

1 與預后相關的臨床病理因素

1.1 年齡≤45歲

患者的年齡是評估甲狀腺癌臨床分期和預后的重要指標之一，一般認為年齡≤45歲的甲狀腺癌患者預后較好，但是在PTMC頸部淋巴結轉移危險因素的研究中，低齡患者的淋巴結轉移風險高于高齡患者。Lu等[3]在對1990例PTMC患者年齡與其中央區淋巴結轉移的相關性研究中發現，年齡≤45歲的PTMC患者中央區淋巴結轉移率較年齡>45歲者更高，這兩者間差異具有統計學意義。Zhang等[4]在對國內1066例PTMC患者的研究中發現年齡≤45歲是中央區淋巴結轉移的危險因素。淋巴結轉移是影響患者預后的最重要因素，這說明即使是預后較好的低齡PTMC患者也應積極治療，以降低其淋巴結轉移及復發的風險。

1.2 病灶直徑≥5 mm

有大量研究表明病灶直徑與PTMC中央區淋巴結轉移密切相關，并且以mm為單位進行了斷面分析。然而，基于不同腫瘤直徑分組的淋巴結轉移率，各組研究所得出的統計學結果卻不盡相同，這可能與入選研究病例不同有關[4]。Zhang等[5]通過對178例PTMC患者進行回顧性分析，發現腫瘤直徑≥6 mm的PTMC患者比腫瘤直徑<6 mm的患者中央區淋巴結轉移率高。Lee等[6]的研究結果顯示，腫瘤直徑≥7 mm的PTMC患者比腫瘤直徑<7 mm的患者中央區淋巴結轉移率高。而最近的一項關于PTMC中央區淋巴結轉移危險因素的Meta分析結果表明，腫瘤直徑≥5 mm時，中央區淋巴結轉移的發生率更高[7]。還有研究發現當PTMC的最大直徑≥0.7 cm時，更易出現頸淋巴結轉移，其轉移率為30.7%，而最大直徑<0.7 cm的PTMC轉移率僅為4.7%，提示對直徑≥0.7 cm的PTMC，行Ⅵ區頸淋巴結清掃術是一種有效的治療方法[8]。

1.3 多發病灶及雙側病灶

Lombardi等[9]研究了933例PTMC病例，在就診時即發現為多灶性PTMC，其頸淋巴結轉移風險增加了17.9倍。Ardito等[10]發現PTMC腫瘤的侵襲性行為與甲狀腺外包膜侵犯、腫瘤缺乏纖維性包膜、多灶性等相關。盡管對腫瘤最大徑、腫瘤多灶及腫瘤缺乏纖維性包膜等參數的預測價值的看法不全一致，但多數學者均注意到多灶性是腫瘤轉移、復發的重要危險因素之一[11]。雙側PTMC是多灶性PTMC中的一種特殊類型，其生物學行為相較于單側多灶PTMC更具侵襲性，其中央區淋巴結轉移風險也更大[12]，這可能與雙側癌灶兩側中央區淋巴結之間存在交通支有關。

2 與預后相關的免疫組織化學標志物染色檢查

早期觀察發現出現轉移的PTMC其獨特的免疫組織化學表型為p27表達的缺失及cyclin D1的高表達[2]。Nakamura等[13]在出現轉移的病例中發現E-cadherin的陽性表達率為78.5%，其在腫瘤浸潤邊界的表達明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結轉移灶中則腫瘤邊緣表達少見。提示E-cadherin的表達與侵襲性的邊界有關，具有內在的惡性潛能，但轉移癌細胞或許經歷了上皮-間質轉化及間質-上皮轉化的過程。Kunavisamt等[14]觀察表明，上皮細胞黏附分子(EpCAM)在非轉移組呈強陽性表達，在轉移組則明顯變弱，說明EpCAM的表達缺失與PTMC頸部淋巴結轉移相關。Kim等[15]觀察到COX2在PTMC組織中的表達最強，且在淋巴結轉移陰性者表達較陽性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達率最低，認為COX2的表達可提示甲狀腺癌的早期階段。另有文獻報道較多的免疫組化標記物VEGF在腫瘤淋巴管生成中起重要作用，VEGF-C作為特異性的新生淋巴管刺激因子，可調節腫瘤淋巴管生成及免疫應答反應，使淋巴管內皮細胞免受血清的誘導凋亡作用，通過誘導淋巴管生成，增大了腫瘤細胞與淋巴管內皮細胞的接觸面積，同時也可增強淋巴管的通透性，改變淋巴管內皮細胞的黏附特性，調節某些細胞因子的表達等，從而有利于腫瘤細胞的遷移，促使腫瘤細胞侵襲[16]。檢測PTMC組織中VEGF-C的表達可以為篩選具有轉移潛能的腫瘤、判斷高危易復發患者做參考，為手術范圍的選擇及進一步治療提供依據，對準確評估預后可能也是一項有意義的指標。

3 BRAF基因突變

BRAF基因突變是甲狀腺乳頭狀癌中最常見的遺傳學事件，其熱點突變為T1799A點突變。BRAF基因突變與甲狀腺腫瘤的侵襲性有關，包括腺體外侵犯，腫瘤進展、復發，淋巴結遠處轉移等[17]。Lin等[18]對61例PTMC患者行超聲引導下細針穿刺活檢，而后對標本行BRAF突變檢測來預測PTMC侵襲性的病理學特征，結果顯示BRAF突變與腫瘤多灶性、腺體外侵犯、中央區淋巴結受累以及腫瘤進展有關。其導致PTMC腫瘤侵襲性生長的機制可能與金屬蛋白酶組織抑制因子3、死亡相關蛋白激酶和視黃酸受體B2等腫瘤抑制基因的沉默密切相關[19]。由此可見，BRAF基因突變在PTMC的發生、發展中起重要作用，并且可以用來預測PTMC的侵襲性、中央區淋巴結轉移及患者的預后。已有報道顯示PTMC中BRAF平均突變率為47.8%(29%～83%)，可見于77%的進展期及32%無進展期的PTMC病例[20]。BRAF突變狀態與PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤、淋巴結轉移及進展相關，已成為高特異性的診斷標志物及有價值的預后因子，并已在液基細胞學檢查標本中獲得成功，這為術前提示PTMC的生物學行為、支持侵襲性術式提供了依據[21]。

綜上所述，PTMC臨床病理學、診療與預后判斷等方面的觀察歷史由來已久，但其明顯增高的發病率及少數病例呈惡性經過的現狀帶來的處理原則的爭議和挑戰，使得對PTMC的深入探索方興未艾。病理學檢查對PTMC在術前、術中和術后診療策略的確定上都發揮著引領作用，若通過對患者臨床病理資料的收集、相關免疫組織化學標志物的檢查及BRAF基因突變的檢測等方法，能在大量PTMC病例中篩選出具有高危因素的病例，就能在以規范化為底線的前提下，盡可能追求治療個體化、個性化、精確化，使患者從治療中最大化受益。

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(編輯：甘 艷)

330029 江西省腫瘤醫院

劉志良

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.054

R736.1

B

1001-5930(2017)01-0169-02

2016-10-07

2016-11-04)