序貫療法在幽門螺桿菌根除治療中的應用進展

程其嬌，國科，陳安海(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

序貫療法在幽門螺桿菌根除治療中的應用進展

程其嬌，國科，陳安海
(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

序貫療法是一種新型幽門螺桿菌(Hp)根除方法。經典序貫療法(10 d序貫療法)前5天應用質子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林，后5 d應用PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯療法。含鉍劑序貫療法可能會提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數序貫療法療效優于7 d標準三聯治療方法，少數療效優于10 d標準三聯治療方法，但與14 d標準三聯治療方法相比無明顯差異。序貫療法總體療效優于非鉍劑四聯療法，但藥物不良反應無明顯差異；但考慮抗生素成本、患者經濟負擔，序貫療法更優于鉍劑四聯方案。序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區需慎重使用，治療效果不如混合療法。

幽門螺桿菌；序貫療法；三聯療法；四聯療法

幽門螺桿菌(Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍及其并發癥、胃癌、胃黏膜組織相關淋巴瘤的主要致病因子[1,2]。Hp導致的慢性胃炎是一種感染性疾病，并由此認為Hp感染者(無論是否存在臨床癥狀)均應行Hp根除性治療，除非有抗衡方面考慮[3]。最新Hp抗生素的耐藥調查表明，抗生素的耐藥率逐年增加、上升速度極快，且隨著時間甚至種族差異，使得不同國家、地區的抗生素對Hp的耐藥率也不盡相同[4]。7 d三聯療法(質子泵抑制劑PPI+克拉霉素+阿莫西林)是全世界推薦使用最為廣泛的Hp根除的一線標準治療方案[5]。但近年標準三聯療法Hp根除率逐漸下降，甚至低于80%[6]，部分患者甚至需再次行Hp根除治療。2012年幽門螺桿菌感染處理共識報告提出鉍劑四聯可作為克拉霉素耐藥率較高地區的首選抗Hp方案。但鉍劑四聯在抗Hp治療過程中仍存在一定限制。選擇有效的抗Hp藥物，制定一個經濟、高效、不良反應少的創新方案，提高Hp根除率，減少Hp耐藥菌株的產生，是目前的臨床研究熱點。序貫療法是一種新型Hp根除方法。可作為一種創新療法抗Hp感染，然而臨床上仍有很多細節問題仍不清楚，有待進一步研究解決。現對序貫療法在Hp根除治療中的應用研究進展綜述如下。

1 序貫療法的應用

1.1 序貫療法的常規應用 經典序貫療法(10 d序貫療法)是在2000年由意大利學者De Francesco等提出的一種可供選擇的Hp感染根除方案[7]。2005 年3月歐洲幽門螺桿菌研究小組召開的第三次Maastricht共識會議贊同De Francesco 提出的序貫療法[8]，并認為序貫療法優于標準三聯療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林),該方案有待于在不同地區作進一步療效評估。

由于經典序貫療法中，克拉霉素與甲硝唑的耐藥率逐年上升，有部分學者提出用呋喃唑酮類或喹諾酮類代替甲硝唑為改良序貫療法來根除Hp，但療效仍需進一步驗證。鑒于甲硝唑耐藥率普遍增高,部分研究在后5 d的治療中用左氧氟沙星或呋喃唑酮代替甲硝唑。

1.2 序貫療法加鉍劑 研究表明[9]，在標準三聯的基礎上加用鉍劑，Hp根除率可達90%左右，這提示通過延長含鉍劑的四聯療法有可能克服克拉霉素耐藥性。以往研究證明，在 Hp高耐藥率背景下，鉍劑四聯方案療效得到認可[10]。 Maastricht Ⅳ共識[11]提出在克拉霉素耐藥率較高的地區可選擇鉍劑四聯療法作為首選方案，這也證明了上述觀點的可能性。 Ahmet等[12]一項納入142例土耳其患者的研究發現，予以14 d鉍劑序貫療法(前5 d：泮托拉唑+阿莫西林+枸櫞酸鉍劑，后5 d泮托拉唑+四環素+甲硝唑)治療，按照PP和ITT分析：其根除率分別為92.0%～95.0%，81.0%～95.0%。

1.3 序貫療法的療程 Ferdane 等[13]研究證明，不同療程序貫療法(10、12、14 d)與14 d鉍劑四聯療法作為一線治療方案對Hp的根除率明顯優于標準三聯療法，但不同療程序貫療法分別與鉍劑四聯療法相比以及不同療程序貫療法兩兩相比，Hp根除率及胃腸道不良反應均無統計學差異。究竟序貫療法用多長時間才能達到根除Hp的最佳效果，需要結合成本-效益分析，需進一步臨床研究來確認最佳根除療程，爭取以最小成本來獲取最大的根除率。

1.4 序貫療法適應癥 目前國內外大多關于序貫療法根除Hp的臨床研究主要集中于一線初次治療的患者。關于序貫療法作為二線補救根除Hp的臨床試驗較少，且存在爭議。然而，也有研究認為序貫療法可提高補救治療患者Hp的根除率，并降低不良反應的發生。其研究結果不一致可能與研究人群、不同地區抗生素耐藥性不同有關。

1.5 序貫療法應用中存在的問題 ①序貫療法的有效性和安全性尚缺乏大樣本、多中心的高質量臨床研究，其推廣應用價值尚有待證實；②序貫療法根除Hp的確切機制仍不清楚，有待于設計嚴謹的基礎實驗探索明確；③改良序貫療法用藥組成、用藥劑量以及是否加用鉍劑等尚未統一，缺乏規范化；④根據現有研究，序貫療法中PPI和抗生素各有不同，基線資料不一致，使得對比結果缺乏說服力。

2 序貫療法與其他抗Hp療法的應用效果對比

2.1 序貫療法與三聯療法 目前標準三聯療法的Hp根除率較低，目前研究將其原因總結為：抗生素的耐藥性、藥物不良反應、患者依從性低下、細菌負荷量、治療療程相對較短以及患者有吸煙和其他相關基礎疾病等[14]。其中抗生素耐藥已成為導致Hp根除失敗的主要原因，尤其在歐美部分國家甚為突出[15]。然而在不同國家和地區，抗生素耐藥的程度也有所不同[13]。為提高Hp感染的根除率，7 d標準三聯療法的療程逐漸延展為10、14 d，但Hp根除率也只能提高5%左右，仍遠遠達不到Hp根除要求水平[16]。

近年來，國內外有關序貫療法對比標準三聯根除Hp感染的臨床研究甚多，但是結果不一致。在拉丁美洲Jaime 等[17]研究表明，10 d標準三聯療法(STT，蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素)與10 d序貫療法(SET，前5 d蘭索拉唑+阿莫西林，后5 d蘭索拉唑+克拉霉素+替硝唑)對Hp感染的根除率差異無統計學意義。相關研究表明，序貫療法對Hp感染的根除效果優于標準三聯，根除率甚至高達于90%[18]。

Sang 等[19]的一項Meta分析顯示序貫療法(SET前5天：PPI+阿莫西林，后5 d：PPI+克拉霉素+甲硝唑)和標準三聯(STT:PPI+阿莫西林+克拉霉素)的Hp根除率按ITT分析分別為79.7%、69.8%；PP分析根除率分別是85.0%、77.0%，不良反應發生率分別為23.3%、18.0%。與STT相比，SET對Hp根除率更高，但不良反應發生率也稍高于STT；根據標準三聯療法的療程長短進行亞組分析，SET明顯優于7 d STT;但與10 d或14 d STT相比，無論ITT或PP分析，兩種方案均無統計學差異；兩組方案按照不良反應癥狀進行亞組分析，各癥狀之間也無統計學差異(P均>0.05)。Luigi 等[20]的一項關于全球各國序貫療法與其他療法相比的Meta分析，其中在中國、意大利、韓國及摩洛哥序貫療法對Hp的根除率優于7 d標準三聯；在中國、希臘、印度、意大利及西班牙序貫療法對Hp的根除率優于10 d標準三聯療法，但與14天三聯療法相比，兩者之間無統計學差異，并由此得出標準三聯對Hp的根除率的成功率與療程長短有關(P<0.001)，建議針對 Hp感染患者應延長療程或尋求新的序貫療法治療方案。由上述循證醫學證據，多數序貫療法療效優于7 d標準三聯，少數療效優于10 d標準三聯，但與14 d標準三聯尚未顯示出明顯差異性。

盡管，在某些國家研究證明，序貫療法對Hp根除率明顯優于標準三聯療法。但其機制至今尚不明了，根據現有研究，可能機制為[ 21]：①對克拉霉素耐藥的Hp細菌膜上有誘導合成的三磷酸腺苷酶依賴泵，其已被證明是Hp耐藥菌株對抗生素形成的流出通道；此外，阿莫西林在前5 d的誘導期不僅本身對細菌壁存在破壞作用，而且還可能損害這樣的跨膜外排通道，導致對大環內酯類抗生素的胞內滯留，從而抗大環內酯類抗生素形成胞內低排高潴的狀態，提高其與核糖體的結合，促進Hp對克拉霉素的敏感性。②近年來，各國克拉霉素耐藥率逐年上升[22]，Hp對阿莫西林的耐藥率相對較低，在上述前提下，阿莫西林可降低Hp對克拉霉素的耐藥率，且為后5天克拉霉素發揮更強的抗菌作用提供基礎。③ 酸性環境中抗生素具有不同的穩定性。PPI抑制胃酸分泌，提高胃內PH值，有利于甲硝唑在胃內的穩定性，同時也間接增加其在胃內的濃度。

2.2 序貫療法與四聯療法 Dino等[21]的一項Meta分析比較了全球范圍內序貫療法和非鉍劑四聯療法的Hp根除率，結果得出在哥斯達黎加和智利兩者之間有輕微統計學差異，序貫療法優于非鉍劑四聯；但總的藥物不良反應無統計學差異(P=0.214)。但由于抗生素耐藥率逐年增加，非鉍劑四聯方案已遭淘汰，除對鉍劑有禁忌或經證實Hp 耐藥率仍較低的地區，仍尚可選用非鉍劑方案。

第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告提出鉍劑四聯或序貫療法可作為對克拉霉素高耐藥地區的經驗性一線用藥。但在此之前，并沒有相關研究說明兩種方法是否存在差異。我國熱依拉·加帕爾等[23]研究表明10 d鉍劑四聯療法及含左氧氟沙星的序貫療法均能有效補救首次根除治療失敗的Hp感染，而不良反應均不明顯，但從藥物經濟學角度講，序貫療法藥品成本優于四聯療法藥品成本，10 d序貫療法更適合推廣。肖江梅等[24]的研究對于首次根除幽門螺桿菌失敗后的補救方法，應用改良序貫治療法療效優于傳統四聯療法，且安全有效，不良反應較少。由上述研究可知，序貫療法、鉍劑四聯無論用于首次根除或補救根除Hp均有較高根除率，但考慮抗生素成本、患者經濟負擔，序貫療法更優于鉍劑四聯方案。

2.3 序貫療法與混合療法 混合療法是國際上新提出的一種方案，是由序貫療法與伴同療法結合演變而來。不同地區混合療法根除H.pylori的療效有差異。Ben 等[25]的Meta分析發現，混合療法與序貫療法對Hp根除率、藥物不良反應以及患者的依從性均無統計學差異。這表明兩種治療方案均可考慮作為一線治療。但有研究表明，序貫療法對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp的根除無效[26]。而在某些研究中，混合療法在對克拉霉素+甲硝唑都耐藥的情況下，有較序貫療法相對較高的Hp根除率[27]。分析其原因可能是由于混合療法中阿莫西林的使用療程相對較長以及三種抗生素的同時所用所致[37]。然而該研究還證實，各種抗生素最大劑量組合的混合療法能明顯提高Hp根除率，但常規劑量抗生素組合對Hp根除情況不理想。由此看出，序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區需慎重使用。

綜上所述，序貫療法是一種新型Hp根除方法，是一種基于不同組合可用的抗生素新型的治療方法。經典序貫療法(10 d序貫療法)即前5 d由PPI和阿莫西林2聯療法組成，后5 d由PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯療法組成。含鉍劑序貫療法可能會提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數序貫療法療效優于7 d標準三聯治療方法，少數療效優于10 d標準三聯治療方法，但與14 d標準三聯治療方法相比尚未顯示出明顯差異性。序貫療法總體療效優于非鉍劑四聯療法，但藥物不良反應間無差異；但考慮抗生素成本、患者經濟負擔，序貫療法更優于鉍劑四聯方案。序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區需慎重使用，治療效果不如混合療法。序貫療法根除Hp雖有一定的優勢，且部分研究證明其在臨床上取得了一定效果，但其作用機制尚不清楚，仍有許多亟待解決的臨床問題。隨著研究深入，未來的研究中應注重根據不同地區、療程長短、人群等大樣本、多中心的高質量臨床研究予以證實序貫療法的療效，并盡可能從細胞、分子水平探索其抗Hp的具體機制，以期得出更可靠的循證醫學證據，為臨床抗Hp治療提供最佳指導方案。

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貴州省科技廳社會發展攻關基金資助項目(SY20113056)。

陳安海(E-mail: 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.07.036

文獻標志碼： 文章編號：1002-266X(2017)07-0111-03

2016-09-08)