2013年系統性硬化癥分類標準及應用

楊雪+鄒和建

摘 要 系統性硬化癥是一種臨床上常見的自身免疫性疾病，發病機制復雜、臨床表現多樣，且疾病晚期致殘、致死率高。因此，早期診斷、早期治療非常重要。隨著對系統性硬化癥認識的不斷深入，其分類標準也不斷更新和完善，并在臨床中得到驗證及應用，為疾病的盡早分類及介入治療提供了依據。

關鍵詞 系統性硬化癥 分類標準 臨床應用

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）S1-0009-03

Classification criteria and application of systemic sclerosis in 2013*

YANG Xue1，2**， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis is a common autoimmune disease， its pathogenesis is complex， the clinical manifestations are diverse and the high morbidity and mortality will occur if it is in late stage. Therefore， the early diagnosis and treatment of this disease is particularly important. Systemic sclerosis classification criteria are constantly updated and improved with the increasing awareness of the disease， and has been verified and applied in clinical practice， which can provide the basis for early classification of this disease and its early intervention therapy.

KEY WORDS systemic sclerosis； classification criteria； clinical application

系統性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）是一種具有多樣臨床表現的自身免疫性疾病，主要病理學特征包括小血管病變、自身抗體產生和成纖維細胞功能失調導致的細胞外基質大量沉積[1]，臨床上主要表現為皮膚和內臟器官的纖維化改變，致殘、致死率高，因此早期診斷及治療對患者的預后具有重要意義。

1 SSc的分類標準

疾病分類標準的更新和完善是我們更好地研究疾病的前提條件。1980年美國風濕病學學會（American College of Rheumatology， ACR）首次提出了SSc的分類標準[2]，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用。但其制定時主要依據病程較長的SSc患者，而早期SSc患者和約20%的局限性SSc患者未被納入分類標準和臨床研究中，因此存在一定的不足。

隨著對SSc的進一步研究，SSc相關的自身抗體和特征性的甲皺毛細血管變化與SSc的相關性逐漸被認識且越來越受到重視。1988年LeRoy等[3]提出了新的SSc分類標準，將自身抗體和毛細血管鏡檢查結果包含在內，以突出兩種主要的SSc亞類間的區別。2001年，LeRoy等[4]又修訂了SSc的分類標準，使之能更好地涵蓋早期SSc患者，提高了分類標準的敏感性[5]。

2013年，ACR和歐洲抗風濕病聯盟共同制定了新的SSc分類標準[6]，有望被廣泛應用于SSc的臨床、科研和治療藥物研究，其目的是：①涵蓋更大范圍的SSc、包括早期SSc；②包含血管、免疫和纖維化的指標；③在臨床實踐中簡易、可行；④臨床上可據此進行診斷。2013年分類標準的敏感性和特異性均提高了。

2 2013年分類標準及分值說明

2013年分類標準包括：①1個充分條件，即雙手手指皮膚增厚并延伸至鄰近的掌指關節近端。滿足此充分條件即可分類為SSc。②2個排他性標準，即不適用于無明顯手指皮膚增厚或臨床表現能被SSc樣疾病（如腎硬化性纖維化、硬斑病、嗜酸性粒細胞筋膜炎和移植物抗宿主反應等）解釋的患者。對不滿足上述充分條件及2個排他性標準的患者，通過7個指標（表1）的總分值進行分類。但須說明的是，當1個指標中包含≥2個子指標時，此指標的分值只按其中分值較高的子指標分值計。總分值最高為19分，≥9分就可分類為SSc。

2013年分類標準還對上述指標進行了詳細的定義，具體如下——①皮膚硬化：非損害和創傷后瘢痕形成導致的皮膚增厚或硬化；②手指腫脹：彌漫性的手指軟組織非凹陷性地增加，并延伸超出正常關節囊范圍；③指尖潰瘍或凹陷性瘢痕：除創傷導致的指間關節近端或遠端的潰瘍或瘢痕外，還需排除創傷或外界因素導致的指尖凹陷；④毛細血管擴張：毛細血管的擴張多呈環狀，形狀規則，常出現在手上、嘴唇和口腔內，可表現為大片狀的毛細血管擴張；⑤SSc相關的異常甲皺毛細血管表現：伴或不伴甲皺毛細血管周圍出血、毛細血管擴張和（或）毛細血管缺失；⑥肺動脈高壓：經右心導管插入術明確診斷的肺動脈高壓；⑦間質性肺病：經高分辨率CT或胸部X線攝片檢查明確診斷的肺纖維化，其在雙肺基底部最為明顯；⑧雷諾現象：手指和腳趾蒼白、發紺，也可表現為在受寒或情緒激動時反應性充血；⑨SSc相關的自身抗體：出現抗著絲點、抗Scl-70和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。

3 2013年分類標準與既往分類標準的異同

2013年分類標準結合了SSc典型的病理學特點和臨床表現，主要從皮膚和內臟器官纖維化、血管病變和自身抗體三方面對疾病進行早期及精準分類，較1980年和2001年分類標準更完善，在內容上涵蓋了1980年分類標準中的4個典型表現（近端掌指關節皮膚硬化、指端硬化、指端凹陷瘢痕和雙肺基底部纖維化）和2001年分類標準中的雷諾現象、自身抗體、甲皺毛細血管病變和皮膚纖維化。2013年分類標準還通過不同的權重分值細化和突出了不同的手指皮膚表現、指尖病變、肺病變、甲皺毛細血管病變和自身抗體在SSc分類中的價值。值得關注的是，一些SSc的特殊臨床表現如鈣質沉著、手指屈曲攣縮、肌腱和法氏囊摩擦、腎危象、食管擴張和吞咽困難等因發生率低而未被納入分類標準[7]，但它們仍是臨床上SSc分類的重要參考指標。

比較不同分類標準的敏感度和特異性，在分類明確的推導樣本中，2013年分類標準的敏感度達到0.95，而1980年分類標準為0.80，2001年分類標準為0.76；特異性達到0.93，而1980年分類標準為0.77，2001年分類標準為0.69[6]。須指出的是，在病程≤3年的早期SSc的驗證樣本中，2013年分類標準的敏感度達到0.91（1980年分類標準為0.75，2001年分類標準為0.80）、特異性達到0.90（1980年分類標準為0.72，2001年分類標準為0.76）[6]，提示2013年分類標準對早期SSc具有更高的敏感度和特異性，對早期SSc的分類具有重要價值。

4 2013年分類標準的應用

隨著2013年分類標準的提出，已有越來越多的研究者采用此標準對SSc進行分類及驗證。一項中國研究招募了143例SSc患者和87例其他結締組織病患者，143例SSc患者中有41例（28.7%）為SSc患者，102例（71.3%）為局限性硬皮病患者。分別用1980年和2013年分類標準進行對比分析，發現在143例SSC患者和87例其他結締組織病患者中，滿足1980年分類標準的分別有104例和2例，而滿足2013年分類標準的分別有143例和6例。兩分類標準的特異性無明顯差異（分別為97.7%和93.1%， P=0.278），但2013年分類標準的敏感度高于1980年分類標準（分別為94.4%和72.7%， P<0.001）。尤其是在SSc的一些亞組（如局限性硬皮病、存在甲皺毛細血管異常和存在雷諾現象等不同分組）中，2013年分類標準的敏感度更是遠遠高于1980年分類標準，提示在中國的SSc患者中，2013年分類標準較1980年分類標準有相似的特異性和更高的敏感度，特別是在有輕度皮膚增厚或突出的微血管病患者中[8]。2016年，日本的研究者也在輕度和早期SSc患者中驗證了2013年分類標準。在120例可疑SSc、但不符合1980年分類標準的患者中，有16例被臨床診斷為原發性雷諾病，其中沒有1例符合2013年分類標準；余下104例患者中有94例符合2013年分類標準，其中58例有指端硬化（62%）、62例有手指腫脹（66%）、89例有甲皺毛細血管異常（95%）、93例有雷諾現象（99%）、85例存在SSc相關的自身抗體（90%）[9]，提示2013年分類標準有利于輕度和早期SSc患者的分類，有助于盡早進行治療干預。

在197例土耳其SSc患者中的研究顯示，局限性硬皮病患者占68%、SSc患者占30.5%，2013年分類標準在局限性硬皮病中的敏感度明顯優于1980年分類標準（分別為94.8%和82.8%， P=0.003），在病程≤3年的患者中的敏感度也明顯優于1980年分類標準（分別為92.7%和78.1%， P=0.006），提示2013年分類標準在土耳其患者中的敏感度更好[10]。來自加拿大硬皮病研究小組的研究顯示，在724例SSc患者中，2013年分類標準的敏感度為98.3%，而1980年分類標準的敏感度為88.3%。去除分類標準中的雷諾現象和指端硬化后的敏感度分別下降至77%和79%，去除指端硬化和手指腫脹后的敏感度則均下降至62%，提示2013年分類標準的敏感度明顯增加主要體現在局限性硬皮病患者中，特別是在那些沒有掌指關節近端皮膚受累的患者中[11]。此外，該研究認為，雷諾現象和手指腫脹的納入是2013年分類標準敏感度提高的主要原因。上述各研究結果顯示，在不同種族的患者人群中，2013年分類標準的敏感度和特異性均較1980年分類標準明顯提高，尤其是在局限性硬皮病以及早期和輕度SSc患者的分類和敏感度方面有明顯的優勢，而納入雷諾現象、指端硬化和手指腫脹是敏感度提高的主要原因。目前，2013年分類標準已廣泛應用于SSc的臨床和科研工作。

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