2016年《BSR和BHPR系統性硬化癥治療指南》解讀

姜智星+梁敏銳+薛愉+鄒和建

摘 要 英國風濕病學學會和英國風濕病學衛生專業人員協會于2016年6月共同發布了系統性硬化癥治療指南。本文介紹該指南要點并作一些解讀，以期為系統性硬化癥的臨床診治提供參考。

關鍵詞 系統性硬化癥 治療 指南

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）S1-0002-04

Explanation to 2016 BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis*

JIANG Zhixing1，2**， LIANG Minrui1，2***， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Recently， the British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology published the guideline for the treatment of systemic sclerois including general approach to systemic sclerosis management and key therapies of organ-based disease. The main point of this guideline is introduced and briefly explained in this article so as to provide some references for the clinical diagnosis and treatment of SSc patients.

KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； guideline

2016年6月，英國風濕病學學會（British Society for Rheumatology， BSR）和英國風濕病學衛生專業人員協會（British Health Professionals in Rheumatology， BHPR）共同發布了系統性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）治療指南（以下簡稱為“2016年指南”）[1]。SSc是一種臨床表現多樣、多器官受累的自身免疫性疾病，病理性特點為皮膚和內臟的纖維化并伴血管病變，臨床表現包括雷諾現象（Ranauds phenomenon）、指端潰瘍、肺動脈高壓和硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis， SRC）。英國SSc的年發病率為3.7例/100萬人，患病率為（31～88）例/100萬人，發病高峰年齡在40～50歲。近年來SSc分類標準不斷完善，2013年美國風濕病學學會（American College of Rheumatology， ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（European League against Rheumatism， EULAR）共同發表了新的SSc分類標準并被沿用至今[2]。SSc臨床亞型分為局限性SSc（limited cutaneous systemic sclerosis， lcSSc）和彌漫性SSc（diffuse cutaneous systemic sclerosis， dcSSc）。SSc可伴其他自身免疫性風濕病而發生。

鑒于SSc是一種病情復雜、多器官受累的疾病且致殘、死亡率均高，由多學科專家聯合制定治療指南非常重要。2016年指南為臨床醫師采取合理治療措施提供了參考或建議，其主要內容包括SSc的一般治療和靶器官治療兩部分，每條推薦意見均按證據等級（Ⅰ～Ⅳ）和強度（A ～ D）進行分級。

1 SSc的一般治療

對SSc，臨床實踐中的關鍵問題是早期診斷及臨床分型，明確診斷后可根據患者皮膚增厚的范圍分為lcSSc或dcSSc。近端肢體及軀干皮膚受累的分類為dcSSc，僅遠端肢體皮膚受累的分類為lcSSc。對重疊SSc患者應同時治療SSc及其他結締組織病。所有患者均須接受對癥治療，對lcSSc和dcSSc患者還應治療血管病變。對早期活動性SSc患者需給予免疫抑制治療。對所有患者均應密切隨訪，以及時識別重要臟器并發癥。圖1總結了SSc的一般治療原則。

2016年指南對早期dcSSc的管理推薦：

1）早期識別并診斷dcSSc至關重要，建議患者至SSc診治中心就診（Ⅲ、C）。

2）盡管循證醫學證據較弱，但對早期dcSSc患者仍可使用免疫抑制劑，包括甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil， MMF）或經靜脈用環磷酰胺（cyclophosphamide， CYC）治療（Ⅲ、C）。對部分患者可進一步施行自體造血干細胞移植術（autologous haemopoietic stem cell transplant， ASCT）治療。

3）不推薦使用青霉胺治療（Ⅱa、C）。

4）當患者重要臟器病變嚴重時，權衡毒副作用后，可考慮對某些患者施行ASCT治療（Ⅱa、C）。

5）對患者的皮膚病變可選用MTX治療（Ⅱ、B）或MMF治療（Ⅲ、C）。其他治療藥物包括CYC（Ⅲ、C）、口服糖皮質激素（盡可能以低劑量控制癥狀，同時密切監測腎功能。Ⅲ、C）和利妥昔單抗（Ⅲ、C）。

6）除CYC外，可考慮使用硫唑嘌呤或MMF進行維持治療，以改善患者的皮膚硬化和（或）肺功能（Ⅲ、C）。

2 基于靶器官的治療

2.1 雷諾現象及指端潰瘍

雷諾現象在SSc患者中非常普遍，可給予血管擴張劑治療，但需考慮藥物的副作用。近半數SSc患者有既往指端潰瘍史，提示血管結構嚴重病變。嚴重的指端潰瘍是指已造成或可能引起組織破壞、或1年內出現≥3處的指端潰瘍，此時需予積極治療，可使用西地那非、伊洛前列素或波生坦等。

2016年指南對雷諾現象的治療推薦：

1）盡管缺乏循證醫學證據來佐證一般治療措施，然而大多數臨床醫師認為，患者的教育程度、生活方式，包括保暖措施、避免暴露在寒冷環境和吸煙史，均可影響雷諾現象的發生。

2）一線治療藥物為鈣離子通道阻滯劑（Ⅰa、A）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Ⅰb、C）。

3）其他治療藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、α-阻斷劑和他汀類藥物（Ⅲ、C）。

4）磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制劑也開始用于治療雷諾現象（Ⅱa、C）。經靜脈用前列腺素類似物（如伊洛前列素。Ⅰa、B）和手指（掌）交感神經切除術（伴或不伴肉毒素注射）可用于治療嚴重和（或）頑固性的雷諾現象（Ⅲ、D）。

2016年指南對指端潰瘍的治療推薦：

1）指端潰瘍需多學科綜合管理，其中包括局部和系統治療（Ⅲ、C）。

2）優先選用口服血管擴張劑治療，進行鎮痛治療，感染時需盡快處理（Ⅲ、C）。

3）可先使用西地那非治療，以后可考慮使用經靜脈用前列腺素類似物和波生坦治療（Ⅰ、A）。

4）對嚴重的活動性指端潰瘍患者可給予經靜脈用前列腺素類似物治療（Ⅰa、B）；對反復發作的頑固性指端潰瘍，可考慮使用PDE-5抑制劑治療（Ⅱa、B）、經靜脈用前列腺素類似物治療（Ⅰa、B）或內皮素受體拮抗劑（包括波生坦）治療（Ⅰa、B）。

5）對嚴重和（或）頑固性的指端潰瘍，也可考慮使用手指（掌）交感神經切除術（伴或不伴肉毒素注射）治療（Ⅲ、D）。

2.2 肺纖維化

肺部并發癥為SSc患者的主要死亡原因。dcSSc和lcSSc患者均可伴發間質性肺病?？筍cl-70、抗U11/U12 RNP和抗Th/To RNP抗體陽性患者的間質性肺病的發生率較高。約80%的SSc患者可伴發間質性肺病。當受累廣泛或進展迅速時，需考慮給予免疫抑制劑治療。

2016年指南對SSc相關肺纖維化的治療推薦：

1）對所有SSc患者均應進行肺纖維化評估，是否治療取決于病變范圍、嚴重程度和惡化風險（Ⅰ、A）。

2）推薦使用CYC治療（Ⅰ、A/B）；MMF可用作CYC的備選藥物或后續用藥（Ⅱ、B）。

2.3 肺動脈高壓

肺動脈高壓的定義為平均肺動脈壓≥25 mmHg且肺毛細血管契壓<15 mmHg。近15年來，肺動脈高壓的治療方法發生了巨大改變。隨機、對照試驗證實，以下藥物治療肺動脈高壓有效：前列腺素類似物伊洛前列素、伊前列醇；內皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist， ERA）波生坦、安利生坦；PDE-5抑制劑西地那非、他達拉非。此外，肺動脈高壓還需其他對癥支持治療，如使用袢利尿劑和（或）安體舒通利尿、氧療等。除有明確的血栓形成外，不推薦使用華法林等抗凝藥物。若肺動脈高壓患者還伴隨其他疾病，如重疊其他彌漫性結締組織病、肺纖維化等，可選用免疫抑制劑（CYC或MMF）治療。2016年指南對SSc相關肺動脈高壓的治療推薦：1）推薦對所有SSc患者均進行肺動脈高壓評估，在專業中心診治（Ⅰ、A）。

2）診斷肺動脈高壓時應分析右心漂浮導管檢查等的檢查結果，依據診斷標準診斷。還應進一步評估SSc相關的心臟和肺部并發癥（Ⅰ、A）。

3）在英國，治療肺動脈高壓需要獲得英國肺高壓中心的授權，遵守相關政策、法規（Ⅰ、A/B）。

2.4 胃腸道疾病

胃腸道疾病在SSc患者中的發生率很高，其中胃食管反流十分常見，需對癥治療。其他胃腸道癥狀有便秘、腹脹、小腸細菌過度生長、排便習性改變、便失禁。

2016年指南對SSc相關胃腸道疾病的治療推薦：

1）推薦使用質子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑治療胃食管反流和吞咽困難，可能需要長期用藥（Ⅲ、C）。

2）促胃腸動力藥多巴胺拮抗劑可用于治療吞咽困難和胃食管反流（Ⅲ、C）。

3）對嚴重的體重減輕或腸內營養效果不佳的患者，可考慮給予腸外營養支持治療（Ⅲ、C）。

4）推薦間斷給予廣譜抗生素（如環丙沙星）口服治療小腸細菌過度生長，輪替使用可能也有益（Ⅲ、C）。

5）可使用止瀉藥（如洛哌丁胺）或瀉藥治療患者的腹瀉或便秘（Ⅲ、C）。

2.5 腎臟并發癥

SRC的發生率為5% ～ 10%，尤其高發于dcSSc患者，可導致嚴重高血壓及急性腎損害，治療延誤有致命危險。研究發現，SRC的危險因素包括：病程<4年；廣泛且進展快速的皮膚增厚；新發貧血；新發心血管事件（如心包積液、充血性心力衰竭）；抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性；使用糖皮質激素治療（潑尼松劑量>15 mg/d）。

2016年指南對SRC的治療推薦：

1）對有SRC風險的患者需密切監測血壓，至少每周1次（Ⅲ、C）。

2）早期識別并及時接受血管緊張素轉化酶抑制劑治療的患者的預后較好（Ⅲ、C）。

3）其他降壓藥可與血管緊張素轉化酶抑制劑聯合用于治療SSc相關的頑固性高血壓治療（Ⅲ、C）。

2.6 心臟并發癥

SSc患者若心臟受累，通常提示預后欠佳，死亡率高。心肌纖維化可影響心內膜、心肌、心包膜，表現出不同的臨床癥狀，包括收縮性或舒張性心力衰竭、心律失常和傳導紊亂。

2016年指南對SSc心臟并發癥的治療推薦：

對收縮性心力衰竭：

1）使用免疫抑制劑治療或考慮植入心臟起搏器（Ⅳ、D）。

2）可考慮使用植入式心律轉復除顫器（Ⅲ、D）。

3）可使用血管緊張素轉化酶抑制劑及卡維地洛治療。也可使用選擇性β受體阻滯劑治療，但可能加重雷諾現象（Ⅳ、D）。

對左心室射血分數保留的舒張性心力衰竭：1）使用利尿劑、包括安體舒通和呋塞米治療（Ⅳ、D）。2）有臨床研究顯示，鈣離子通道阻滯劑可減少SSc患者的收縮性心力衰竭發生率。

2.7 皮膚表現

SSc治療的重點在于治療皮膚病變。在起病初期，皮膚瘙癢較為普遍且難以治療。皮膚毛細血管擴張也十分常見，通常累及雙手及頭面部，可能誤診為化妝品過敏。

2016年指南對SSc相關皮膚病變的治療推薦：

1）充分保濕是基礎措施，特別是使用含羊脂油的保濕劑（Ⅲ、C）。

2）抗組胺藥常用于治療皮膚瘙癢（Ⅲ、C）。

3）目前治療毛細血管擴張的手段包括防護、使用激光或脈沖光治療（Ⅲ、C）。

2.8 鈣質沉著

目前僅有有限證據（主要為病例報告和小型隊列研究數據）可用以指導臨床醫師治療SSc患者的鈣質沉著。

2016年指南對SSc相關鈣質沉著的治療推薦：

1）早期識別鈣質沉著伴感染，給予抗生素治療（Ⅲ、D）。

2）對嚴重且難治的鈣質沉著，當引起器官功能障礙、影響生活質量時，需考慮外科干預（Ⅲ、D）。

3）藥物治療可選用氫氧化鋁、雙膦酸鹽類藥物、鈣離子通道阻滯劑、秋水仙堿、英夫利昔單抗、經靜脈用免疫球蛋白、米諾環素、利妥昔單抗、華法林（Ⅲ、D）。

4）侵入性治療選擇包括體外沖擊波碎石術、局部糖皮質激素注射和激光治療（Ⅲ、D）。

2.9 骨骼肌肉受累

骨骼肌肉病變在SSc患者中較常見，臨床表現為關節畸形和活動受限、肌腱和軟組織攣縮，部分患者可合并關節炎或肌炎。

2016年指南對SSc相關骨骼肌肉病變的治療推薦：

1）SSc相關的骨骼肌肉病變可在使用免疫抑制劑治療皮膚病變時得到改善（Ⅲ、C）。

2）重疊SSc患者的關節炎或肌炎通常會加重，需對癥治療（Ⅲ、C）。

2.10 ASCT用于治療預后欠佳的早期dcSSc患者

一些美國和歐洲的病例報告和初步臨床研究結果顯示，ASCT治療預后欠佳的早期dcSSc患者可獲快速疾病緩解效果，但治療相關的死亡危險不容忽視。

2016年指南對ASCT用于SSc的治療推薦：

1）現有證據支持ASCT用于治療預后欠佳的早期dcSSc患者。然而，對有嚴重內臟并發癥的患者，ASCT治療可出現嚴重副作用（Ⅰb、B）。

2）與使用免疫抑制劑治療相比，ASCT治療的安全性、效果以及適用范圍均還需得到更多臨床數據的支持。

3 非藥物治療

2016年指南著重于SSc的藥物治療推薦，但非藥物治療如心理治療等可輔助藥物治療。有證據表明，康復訓練、按摩等措施可有效改善SSc患者的活動能力。

2016年指南對SSc非藥物治療的推薦：

1）盡管缺乏相關研究，非藥物治療似對SSc治療也有益，且通常無害。

2）非藥物治療用于經規范治療的SSc患者更有效，也更受歡迎，但需進行更多研究（Ⅲ、D）。

4 結語

2016年指南適用于符合2013年ACR/EULAR分類標準的SSc患者，包括重疊其他結締組織病如炎癥性關節炎、系統性紅斑狼瘡、肌炎和血管炎的患者，但不應用于局灶性硬皮病、青少年硬皮病以及有類似于SSc表現的疾?。ㄈ缬舶卟?、硬化性黏液水腫、腎性系統性纖維化和嗜酸性筋膜炎）的治療。年齡<16歲的SSc患者需就診于兒童風濕病學中心。對16歲及以上的SSc患者，可遵循此指南治療。表1匯總了SSc相關治療藥物的作用機制和應用范圍。

參考文獻

[1] Denton CP， Hughes M， Gak N， et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis [J]. Rheumatology （Oxford）， 2016， 55（10）： 1906-1910.

[2] van den Hoogen F， Khanna D， Fransen J， et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis： an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative [J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（11）： 1747-1755.