多囊卵巢綜合征與自身免疫性疾病關系的研究進展

顧方韻++高金金++侯麗輝

[摘要]多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的女性內(nèi)分泌失調(diào)疾病，是導致育齡婦女月經(jīng)失調(diào)和不孕的常見原因，遺傳和內(nèi)分泌因素在PCOS發(fā)病中起關鍵作用。PCOS患者低孕酮水平使得免疫系統(tǒng)過度刺激導致產(chǎn)生更多的雌激素，繼而產(chǎn)生多種自身抗體。在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)不同的抗體，例如抗核抗體（ANA）、抗卵巢抗體、抗精子抗體、抗胰島細胞抗體、抗甲狀腺抗體，這些抗體可能會影響患者的長期治療，因此，PCOS患者本身不同的抗體水平為疾病的個性化治療帶來了新的啟示。

[關鍵詞]多囊卵巢綜合征；自身免疫性疾病；研究進展

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0023-04

[Abstract]Polycystic ovary syndrome （PCOS） is the most common female endocrine disorders disease，is a common cause of menstrual disorders and infertility in women of childbearing age.Genetic and endocrine factors play a key role in the pathogenesis of PCOS.Low progesterone levels in patients with PCOS lead to overstimulation of the immune system to produce more estrogen，resulting in a variety of autoantibodies.Different antibodies have been found in PCOS patients，for example，antinuclear antibodies （ANA），anti-thyroid antibodies，anti-sperm antibodies，anti-ovarian antibodies，anti-islet cell antibodies，but these antibodies could affect the long-term treatment of these patients，therefore，different levels of antibodies in patients with PCOS have brought new insights into the personalized treatment of diseases.

[Key words]Polycystic ovary syndrome；Autoimmune disease；Research progress

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥、排卵稀發(fā)或排卵中止等，至今尚未明確其具體病因。育齡女性月經(jīng)紊亂和婦女不孕的常見致病因素即為PCOS，發(fā)病率為5%～10%，嚴重影響婦女的生殖健康[1]。最近的研究顯示，PCOS患者異常的卵巢功能可能是因自身免疫而引起，提示患者自身產(chǎn)生的抗體，如抗卵巢抗體（anti-ovary antibody，AOAb）、抗精子抗體（anti-sperm antibody，ASAb）、抗胰島細胞抗體、抗甲狀腺抗體等，可能與PCOS的發(fā)病機制有關[2]。本文將就此進行綜述。

1自身免疫性疾病概述

自身免疫包括生理性和病理性自身免疫，是指針對機體自身組織細胞而產(chǎn)生的由機體免疫系統(tǒng)引發(fā)的免疫應答現(xiàn)象。免疫耐受是指機體通常能“自我識別”其自身組織抗原，其產(chǎn)生的免疫應答反應通常較弱或者無免疫應答產(chǎn)生的現(xiàn)象。當某種病因損害了機體的自身耐受后會進一步喪失其自身抗原的耐受性，導致其自身變異或交叉抗原、誘因接觸生理量超標的隔離部位抗原、生理量自身抗原發(fā)生自免反應，損傷其免疫系統(tǒng)，這種疾病被稱為自身免疫性疾病。該病譜型范圍廣泛，自身抗體多樣化。目前，與PCOS相關的自身抗體包括以下兩個方面。①非器官特異性自身抗體：包括抗磷脂抗體（APA）、抗DNA抗體、抗核抗體（ANA）等多種組織中都含有的抗體；②器官特異性自身抗體：包括ASAb、AOAb和抗甲狀腺抗體、抗平滑肌抗體等只存在于某些器官組織中的抗體。甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕關節(jié)炎等與自身免疫過程密切相關。在婦產(chǎn)科，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子癇前期、復發(fā)性流產(chǎn)、惡性腫瘤、卵巢疾病如卵巢早衰等疾病也被證實與自身免疫相關聯(lián)[3]。

2 PCOS患者產(chǎn)生自身抗體機制

雌激素和孕激素的水平失衡是PCOS患者的一個重要特征，這可能是自身免疫抗體產(chǎn)生的誘因[4]。單獨的雌激素和孕激素對自身免疫性疾病產(chǎn)生不同影響。雌激素可通過對Th2細胞增加表達IL-4、單核細胞表達IL-1、T細胞表達IL-6和Th1細胞表達γ干擾素的上調(diào)，增強其自身免疫反應[5]。其還分別通過對細胞因子TNF-α mRNA水平和TGFβ2 mRNA水平的升高和降低，相應地產(chǎn)生促進和抑制作用。孕激素有顯著的免疫抑制特性，其調(diào)控是基于孕激素核受體（NPR）和孕激素膜受體（MPR）在不同免疫細胞中的表達。孕激素促進人體的Th2細胞發(fā)育，拮抗出現(xiàn)Th1細胞，從而有助于Th2的免疫反應，但對Th1的應答產(chǎn)生抑制作用；促進合成B細胞的抗體，使得NK細胞被抑制，減弱了單核細胞的活性[6]。健康婦女排卵后孕激素水平升高，雌激素免疫刺激活性受到抑制，而PCOS患者由于稀發(fā)排卵或無排卵，導致孕激素水平低，雌激素和孕激素不平衡導致過度刺激免疫系統(tǒng)，引起自身免疫耐受終止，從而導致PCOS患者自身抗體的產(chǎn)生及病情的發(fā)展。

高雄激素血癥是PCOS的另一個重要特征，而自身免疫抗體的出現(xiàn)也可能是這一特征誘導作用的結(jié)果[7]。雌激素水平過高能加快體內(nèi)體液免疫的發(fā)生，雄激素可作用的免疫細胞有輔助細胞、巨噬細胞、細胞毒性T細胞/抑制性細胞和B細胞[8]，其作用包括增加血液中的淋巴細胞和中性粒細胞數(shù)量，增強T細胞功能，提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力，影響中性粒細胞的定向遷移和增加吞噬細胞吞噬的能力。雄激素也可通過影響細胞的細胞因子合成來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，自身免疫反應與細胞因子間的復雜作用密切相關，其中睪酮可以使通過脂多糖（LPS）誘導的IL-6增加7%～8%，而IL-6在自身免疫反應過程中起著至關重要的作用[9]。

PCOS患者的并發(fā)癥和體征也可能是其產(chǎn)生自身免疫性抗體的原因，如PCOS患者常見的并發(fā)癥抑郁癥[10]。有研究報道，抑郁狀態(tài)可影響機體免疫系統(tǒng)，引起免疫激活[11]。過量的腹部脂肪、中心性肥胖也可能是PCOS患者血清IL-6升高的原因[12]。

3 PCOS與自身免疫抗體

3.1 PCOS和ANA

ANA是對細胞核抗原具有不同特異性的自身抗體的總稱，針對身體任何器官、組織的自身免疫反應均有可能產(chǎn)生ANA，自身抗體有助于疾病發(fā)生、發(fā)展及預后的判斷，對于該病的治療具有重要的現(xiàn)實意義。ANA按靶抗原分子的分布及理化性質(zhì)的不同，可分為以下幾種。①抗DNA抗體：包括抗單鏈和抗雙鏈DNA抗體，前者為變性抗體，后者為天然抗體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷中，抗雙鏈DNA抗體的特異性較強，在臨床上可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的敏感性指標來指示其活動性及預后。②抗組蛋白抗體：染色質(zhì)及核小體的結(jié)構(gòu)中都包含有組蛋白成分，后者可以在多種自身免疫性結(jié)締組織病中出現(xiàn)。③抗非組蛋白抗體：對診斷彌漫性結(jié)締組織病有重要意義的抗ENA抗體，是與雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化等密切相關的抗著絲點抗體。④抗核仁抗體：與系統(tǒng)性硬化癥有關。⑤抗其他細胞成分抗體：如溶酶體、紡錘體、Vimentin等抗體。

鈕玉潔[13]的研究顯示，與對照組相比，PCOS患者在抗雙鏈DNA抗體和血清抗組蛋白抗體方面具有顯著差異，在ANA、抗核小體抗體、抗Sm抗體方面無顯著差異。Hefler-Frischmuth等[14]將109例PCOS患者與年齡匹配的109例健康女性的血清標志物進行對比，發(fā)現(xiàn)PCOS患者抗組蛋白和血清抗雙鏈DNA抗體顯著升高。向躍蕓[15]的研究顯示，PCOS患者血清中ANA和抗雙鏈DNA抗體水平升高，這與Elguindy等[16]的研究結(jié)果一致。

3.2 PCOS與抗甲狀腺抗體

女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與甲狀腺功能有關，2%～4%的育齡期女性會出現(xiàn)甲狀腺功能減退[17]，甲狀腺功能減退者可出現(xiàn)與PCOS相同或相似的臨床表現(xiàn)，如高雄激素血癥和稀發(fā)排卵，并且發(fā)生肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗的風險增高。甲狀腺功能減退最常見的致病因素即自身免疫性甲狀腺病（autoimmune thyroiditis disease，AITD）。AITD患者存在一個或多個甲狀腺自身抗體，其診斷可以通過促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）這三種甲狀腺抗體指標進行。

Garelli等[18]的研究顯示，約27%的PCOS患者會出現(xiàn)AITD，其發(fā)生率遠遠超過正常對照組的8%（P<0.001）；PCOS合并AITD患者中，伴有甲狀腺機能減退癥患者的比例大約為43%。德國有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組和對照組在年齡無明顯差異的情況下，前者的AITD患病率為后者的3倍，175例PCOS患者中確診為有甲狀腺自身抗體機和AITD患者的比例分別為26.9%、20.6%，診斷為Graves病的患者有2例[19]。Sirmans等[20]的研究顯示，168例對照組和175例PCOS組女性患者都保持正常的甲狀腺激素水平，但與對照組相比，PCOS組的TGAb、TPOAb、TSH水平明顯較高（P<0.05）。夏舟嵐等[21]的研究與Du等[22]的分析顯示相同結(jié)果，PCOS患者中AITD發(fā)生率、TSH水平、TPOAb陽性率、TgAb陽性率均顯著高于對照組；Kachuei等[23]的研究顯示，同對照組相比，PCOS組TPOAb水平在PCOS組中有明顯升高趨勢（P<0.05），但TgAb水平無統(tǒng)計學差異，AITD的發(fā)生率升高。

3.3 PCOS與其他自身免疫抗體

AOAb是一種以卵巢的卵母細胞、顆粒細胞、黃體細胞和間質(zhì)細胞等胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體。據(jù)報道，不孕癥婦女中AOAb的陽性率為59.17%[24]，提示AOAb與不孕癥密切相關；而在PCOS研究中也發(fā)現(xiàn)了抗卵巢抗體的產(chǎn)生[25]。AOAb中有多種抗體成分，其對卵巢功能有多方面影響，包括使顆粒細胞變性壞死、卵泡內(nèi)膜細胞和黃體細胞內(nèi)固醇類物質(zhì)代謝障礙導致卵細胞內(nèi)類醋滴樣空泡增多等，影響雌、孕激素的產(chǎn)生，從而引起PCOS患者病情的發(fā)生或進展。部分PCOS患者出現(xiàn)AOAb可能是由于其伴有1型糖尿病所引起，其也屬于自身免疫性疾病，卵巢的自身免疫功能和月經(jīng)都受其影響。但是，目前學術界并沒有確定AOAb與PCOS之間的因果關系。此外，報道顯示，PCOS患者中抗胰島細胞抗體檢出率達83%，抗胰島細胞抗體可用于檢測1型糖尿病[26]。李潭等[27]對166名PCOS不孕婦女與169名非PCOS不孕婦女進行對比觀察，結(jié)果顯示，PCOS不孕癥婦女的ASAb、AOAb陽性率高于非PCOS不孕婦女。

綜上所述，PCOS屬于一種慢性內(nèi)分泌紊亂綜合征，其涉及的器官和系統(tǒng)較多，且傳統(tǒng)婦科內(nèi)分泌范圍已經(jīng)難以覆蓋PCOS復雜的激素環(huán)境。目前，尚未明確自身免疫與PCOS疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后之間的相互作用關系，但PCOS患者自身抗體水平的不同，使其在臨床上通常被分為以下兩類：①PCOS合并其他確定診斷的自身免疫性疾病的相關癥狀，這類患者在治療方面首選專門治療相關疾病的科室，但患者受孕能力是否能通過這種治療加以改善還不能確定；②PCOS合并無自身免疫性疾病癥狀但伴隨自身抗體水平升高，這類患者不僅要做好相關自身免疫性疾病的預防工作，也要思考干預自身免疫反應的相關措施是否對受孕能力有積極的改善效果。

[參考文獻]

[1]Chen ZJ，Shi Y.Polycystic ovary syndrome[J].Front Med，2010，4（3）：280.

[2]Petríková J，Lazúrová I，Yehuda S.Polycystic ovary syndromeand autoimmunity[J].Eur J Intern Med，2010，21（5）：369.

[3]Petríková J，Lazúrová I.Ovarian failure and polycystic ovary syndrome[J].Autoimburekmun Rev，2012，11（7）：471-478.

[4]Escobar-Morreale HF，Luque-Ramrez M，Gonzalez F.Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta analysis[J].Fertil Steril，2011，95（3）：1048-1058.

[5]Singh M，Chaudhry P，Asselin E.Bridging endometrial receptivityand implantation：network of hormones，cytokines，and growth factors[J].J Endocrinol，2011，210（1）：5-14.

[6]馬甜.孕激素在自身免疫疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用[J].微生物學免疫學進展，2015，43（2）：49-52.

[7]Nawrocka-Rutkowska J，Ciecwiez S，Marciniak A，et al.Insulin resietance assessment in patients with polycystic ovary syndrome using different diagnostic criteria impact of metformin treatment[J].Ann Agric Environ Med，2013，20（3）：528-532.

[8]Benten WP，Stephan C，Wunderlich F.B cell express intracellular but not surface receptors for testosterone and estradiol[J].Steroids，2002，67（7）：647-654.

[9]Oner H，Ozan E.Effects of gonadal hormones on thumus gland after bilateral ovaral ovariectomy and orchidectomy in rats[J].Arch Androl，2002，48（2）：115-126.

[10]Deeks AA，Gibson-Helm ME，Paul E，et al.Is having polycystic ovary syndrome a predictor of poor psychological function including anxiety and depression？[J].Hum Reprod，2011，26（6）：1399-1407.

[11]范長河，謝光榮，陳鳳華，等.抑郁癥患者血清炎癥細胞因子和急性期反應蛋白水平及其意義[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2010，26（5）：272-274.

[12]González F，Kirwan JP，Rote NS，et al.Evidence of mononuclear cell preactivation in the fasting state in polycystic ovary syndrome[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211（6）：635.

[13]鈕玉潔.多囊卵巢綜合征患者血清自身抗體研究[J].中國婦幼保健，2012，27（21）：3286-3288.

[14]Hefler-Frischmuth K，Walch K，Huebl W，et al.Serologic markers of autoimmunity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2010，93（7）：2291-2294.

[15]向躍蕓.育齡期多囊卵巢綜合征患者血清自身抗體研究[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2014，35（20）：2773-2774.

[16]Elguindy A，Hussein M，El-Sham R.Early clomiphene citrate for induction of ovulation in women with polycystic ovary syndrome a randomized controlled trial[J].J Am Sci，2013，9（12）：418-422.

[17]Bjoro T，Holmen J，Kruger O，et al.Prevalence of thyroid disease，thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large，unselected population.The Health Study of Nord-Trondelag（HUNT）[J].Eur J Endocrinol，2000，143（5）：639-647.

[18]Garelli S，Masiero S，Plebani M，et al.High prevalence of chronic thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，169（2）：248-251.

[19]Speroff L，F(xiàn)ritz MA.Clinical gynecologic endocrinology and infertility[M].7th ed.Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2004：465-499.

[20]Sirmans SM，Pate KA.Epidemiology，diagnosis，and management of polycystic ovary syndrome[J].Clin Epidemiol，2014， 6（1）：1-13.

[21]夏舟嵐，陸月紅，馬英英，等.自身免疫性甲狀腺炎與排卵障礙相關性研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2015， 31（3）：239-241.

[22]Du D，Li X.The relationship between thyroiditis and polycystic ovary syndrome：a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（10）：880-889.

[23]Kachuei M，Jafari F，Kachuei A，et al.Prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet，2012，285（3）：853-856.

[24]Narayanan M，Murthy PS，Munaf SA，et al.Antiovarian antibodies and their effect on the outcome of assisted reproduction[J].J Assist Reprod Genet，1995，12（9）：599-605.

[25]Luborsky JL，Shatavi S，Adamczyk P，et al.Polycystic ovary syndrome and ovarian autoimmunity-assessment of ovarian an-tibodies by EIA[J].J Reprod Immunol，1999，42（1）：79-84.

[26]Lebovitz HE.Adjunct therapy for type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（6）：326-334.

[27]李潭，朱益紅，張嶸，等.多囊卵巢綜合征合并不孕癥婦女致不孕因素檢查結(jié)果分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17（6）：101-103.

（收稿日期：2016-12-19 本文編輯：祁海文）