電針治療骨關節炎的外周阿片調制機制

裘晟晨,金忠棋

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電針治療骨關節炎的外周阿片調制機制

裘晟晨,金忠棋

(浙江大學醫學院附屬第四醫院,金華 322000)

電針是治療骨關節炎等慢性炎性痛的常用方法,其中樞鎮痛機制已經明確,近年來研究發現內源性的阿片肽參與慢性炎性痛的外周鎮痛作用,電針可以抑制慢性炎性疼痛,3種阿片肽(內啡肽,腦啡肽,強啡肽)及其相應受體(MOR,KOR,DOR)參與電針的外周鎮痛作用。

針刺療法;電針;骨關節炎;針刺鎮痛;內源性阿片肽;作用機制;研究進展

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是中老年人最常見的骨關節病,發病率隨年齡增長而上升,女性患病率高于男性[1]。是目前導致中老年人下肢功能殘疾的主要退行性疾病之一,該病導致的疼痛、關節活動障礙嚴重影響中老年人生活質量,加重社會負擔。在OA的治療中,主要分為藥物治療、非藥物治療和手術治療三大類。臨床上絕大多數患者可通過針灸等非藥物療法獲得治愈或緩解,其中電針以其簡單、方便、安全的特性在臨床非藥物治療OA等慢性炎性痛上得以廣泛運用。電針的中樞鎮痛機制已經明確,外周鎮痛作用有待研究,近年對電針抗慢性炎性痛的研究發現存在神經-免疫-內分泌途徑,認為外周阿片系統參與疼痛的調制。本文就近年來電針在OA治療中的外周阿片調制機制的研究進展作一綜述。

1 外周阿片系統在OA疼痛調制中的作用

1.1 炎癥疼痛時外周內源性阿片系統的激活機制

內源性阿片肽(endogenous opioid pepfides, EOP)主要有5大類,即內啡肽(endorphin, EP)、腦啡肽(enkephalin, ENK)、強啡肽(dynorphin,DYN)、孤啡肽(orphanin FQ, OFQ)和內嗎啡肽(endomorphins, EM)。它們都廣泛分布于機體中樞神經系統及外周神經系統內,內源性阿片肽對不同阿片受體有一定選擇性,b-EP對m和d受體的親和力不相上下;ENK對d型受體有較強的選擇性;DYN是k型受體性配體。OFQ及其ORL受體在結構上分別與阿片肽和阿片受體有眾多的相似之處,但它們的功能卻與阿片肽及其受體完全不同,甚至完全相反的阿片肽類物質[2]。EM是對m阿片受體具有最高親和性的阿片肽[3]。外周炎癥會引起各種免疫細胞(T、B淋巴細胞,巨噬細胞,單核細胞)增多,炎癥過程中,在黏附分子等導向下遷移到炎癥局部的免疫細胞可合成大量的EOP;同時,炎癥反應促進阿片受體在背根神經節(dorsal root ganglion, DRG)合成,轉運至炎癥局部感覺神經元外周末梢上[4]。這些內源性阿片肽激活相應的阿片受體,發揮局部鎮痛作用[5]。

1.2 外周阿片系統降低炎性痛局部周圍感覺神經興奮性

有研究顯示,在實驗性關節炎模型大鼠關節滑膜組織和免疫細胞中發現b-EP、ENK等內源性阿片肽大量釋放,其相應受體在外周局部感覺神經末梢中的表達增加,共同參與對慢性炎性痛的調控[6-7];觀察到隨著血漿中b-EP水平的下降,關節炎大鼠關節痛閾值出現降低[8];b-EP和ENK可抑制RA患者關節滑膜細胞過度分泌[9];腹腔注射b-EP可抑制CIA大鼠關節腫脹疼痛[10];腹腔注射EM-1能抑制佐劑性關節炎所致的炎癥性痛覺過敏[11]。足爪局部注射b-EP在造模后3 d、13 d痛閾升高明顯[12];也有研究發現在膝關節內注射阿片受體激動劑可減輕患者關節痛[13],在手術后的膝關節內注射阿片受體拮抗劑則加重患者關節疼痛[14]。這些表明外周阿片系統參與慢性炎性疼痛的調制。

1.3 外周阿片系統抑制炎性痛局部致炎因子

炎癥時外周感覺神經末梢數量增加,且由于炎癥的作用,神經鞘膜溶解,使阿片受體激動劑更容易接近外周神經上的阿片受體,從而參與外周鎮痛。研究發現除了傳統的外周阿片受體機制外,外周阿片肽還可能作用于免疫細胞上的阿片受體,對免疫細胞的功能有反饋調節作用,參與對炎性因子的調控。早已明確,前列腺素、細胞因子、緩激肽等炎性因子是引起炎性痛的主要介質。外周阿片肽水平與炎性痛大鼠的致炎性細胞因子白細胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factora, TNF-a)的濃度和mRNA的表達相關[15],可引起局部關節的疼痛、發熱和水腫,其中IL-1b、TNF-a起主導作用[16]。前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)也是引起關節疼痛的重要炎性介質[17]。同時類風關患者關節滑膜細胞培養上清中甲腦啡肽(met-ENK)和亮腦啡肽(leu-ENK)含量的升高伴隨IL-1b濃度的降低[18],b-EP足爪注射能顯著下調炎癥局部IL-1b、TNF-a蛋白水平,并對基因表達也呈下調趨勢[19]。腹腔注射b-EP能抑制炎癥局部IL-1b、TNF-a、PGE2的mRNA表達和蛋白水平[20],提示外周阿片肽具有抑制致炎性細胞因子而達到抗炎鎮痛的效應。

綜上所述,外周阿片肽參與炎性痛調制可能通過對局部炎性細胞因子負反饋調節和降低周圍感覺神經興奮性的作用。外周炎癥時,局部阿片肽受應激性刺激(如冷水游泳)、促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)局部注射等影響而釋放[21-22]。電針是否作為一種有效刺激,除了傳統上明確的炎癥抑制效應(刺激中樞阿片肽的釋放),通過參與激活外周尤其是炎癥局部阿片系統從而產生對OA炎癥疼痛的綜合調制功能,仍缺少足夠的研究。

2 電針抗慢性炎性痛涉及外周阿片機制

電針療法作為針灸臨床治療OA的一種常用方法,其抗炎鎮痛效應也已十分明確,電針具有良好的鎮痛效應,但機理研究主要局限于對致炎性細胞因子等炎癥介質的調節上[23-24]。針刺鎮痛的中樞阿片機制已被大量研究證實,但是,臨床上以疼痛局部或鄰近穴位的電針治療效果最佳,也有研究顯示電針能通過刺激外周阿片肽及其受體的釋放與激活干預外周疼痛[25-26]。提前向炎性痛大鼠痛敏足跖部注射阿片受體拮抗劑納洛酮20mg,電針對炎癥局部的鎮痛作用被顯著抑制,在全身注射等劑量納洛酮后,大鼠痛閾值降低更明顯,提示炎癥本身可激活內阿片系統,存在負反饋調節機制,電針可激活外周阿片受體,發揮外周鎮痛作用[27]。同樣,CRF的選擇性拮抗劑alpha-helical CRF足跖內注射也可部分拮抗電針對痛敏局部的鎮痛作用[28]。提示電針存在類似于CRF的外周阿片途徑。

2.1 電針后EOP在外周組織中的含量

EOP是針刺鎮痛的重要物質基礎,對EP的研究報道最多。研究發現電針對慢性炎性痛的鎮痛效應與傳統的非甾體類抗炎鎮痛藥消炎痛類似,但電針能顯著提高慢性炎癥痛大鼠炎癥局部的b-EP含量,而檢測消炎痛組大鼠炎癥局部b-EP沒有明顯變化[29]。針刺能促進炎癥局部b-EP合成和釋放,使P物質含量下降,進而減輕血管擴張和通透性,實現局部鎮痛。100 Hz電針在提高關節炎大鼠痛閾的同時增加炎癥局部組織中b-EP的含量[26];在炎癥初期(6 h內),EP、ENK、DYN在外周炎癥局部均有釋放,4 d以后主要增加的是EP。在實驗性關節炎大鼠模型的踝關節組織中met-ENK和leu-ENK的含量顯著低于正常大鼠,但是在炎癥過程中發現關節滑膜組織和免疫細胞中b-EP、ENK等內源性阿片肽釋放,其受體在感覺神經末梢中的表達增加,并參與對炎癥疼痛的調控[30],其鎮痛的外周機制可能是通過增加局部b-EP、LEK,減少炎癥局部致痛物質前列腺素B、組胺、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)而實現[31-32]。

2.2 電針后阿片受體在外周組織中的含量

阿片受體是介導疼痛調節的重要受體之一,通過結合配體阿片肽發揮鎮痛作用。在弗氏完全佐劑(complete freund’s adjuvant, CFA)誘導的急性炎性痛模型中,在造模后2 h 和96 h,DRGm阿片受體(mu opioid receptor, MOR)的mRNA表達水平明顯增加[33]。研究表明阿片受體參與早期炎性痛的調節[34-35]。近年來也有研究發現電針能有效激活外周阿片受體,蔣永亮等[12]發現電針治療后,電針組大鼠滑膜組織與MOR、k阿片受體(kappa opioid receptor, KOR)、s阿片受體(delta opioid receptor, DOR)的表達水平較模型組顯著提高。也有研究[36]發現電針能上調CIA大鼠DRG上的b-EP、MOR、KOR、DOR的表達,從而達到鎮痛效果,其可能機制是電針等有效刺激促進阿片受體軸突轉運至初級傳入神經元末梢,EOP更易作用于相應的阿片受體,改變阿片受體構象變化,激活與阿片受體耦聯的Gi/Go蛋白,通過抑制鉀離子外流和減少鈣離子內流來增加感覺神經元細胞體中鉀的濃度、減少鈣的濃度,使傳導痛覺信息的神經元興奮性降低和/或P物質、降鈣素等神經遞質釋放減少,從而起到鎮痛作用[37-38]。

3 小結

OA等慢性炎性痛的治療目前多采用非甾體抗炎藥、免疫抑制劑和糖皮質激素。免疫抑制劑存在干預免疫細胞而影響鎮痛效應的情況[39],非甾體抗炎藥作為常規的針對OA用藥,其長期使用易產生胃腸道毒副反應。從目前的臨床實際看,僅通過對炎性介質的抑制來有效鎮痛(即使用非甾體抗炎藥通過抗炎達到鎮痛效應)難以經常奏效。外周阿片肽參與炎性痛調制可能通過對局部炎性介質的調控或周圍感覺神經興奮性的抑制的雙重作用。電針能作為一種有效刺激通過參與激活外周尤其是炎癥局部阿片系統,進而發揮治療慢性炎性痛的作用。電針作為一種綠色療法,受到醫療界的廣泛認可,應該推進電針在OA康復治療中的應用,同時也要根據患者的具體情況,制定合理的治療計劃,使用綜合療法,尋求最佳配伍以達到最佳療效。目前關于OA的治療無明確統一療效評價標準,在規范OA的治療機理和綜合療法的規范化、系統化方面,還需要康復工作者不斷努力。

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2016-12-26

1005-0957(2017)05-0635-04

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.05.0635

裘晟晨(1988—),女,碩士生,Email:576051818@qq.com