細(xì)胞自噬與微環(huán)境的關(guān)系及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

吳曉莉，田亞，張寶璽，趙曉慶，馬夫天，劉娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

細(xì)胞自噬與微環(huán)境的關(guān)系及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

吳曉莉，田亞，張寶璽，趙曉慶，馬夫天，劉娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

細(xì)胞自噬是所有真核生物共有的分解代謝途徑，其與溶酶體共同完成細(xì)胞內(nèi)代謝廢物的降解，從而為生物大分子的合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。細(xì)胞自噬參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，對腫瘤的生物學(xué)作用是一把雙刃劍，其活性降低或增強(qiáng)可導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存和發(fā)展的環(huán)境。自噬活性改變可影響腫瘤微環(huán)境，而腫瘤微環(huán)境變化又可影響細(xì)胞自噬活性，兩者相互影響，互為因果，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞耐藥機(jī)制中具有重要作用。

腫瘤；細(xì)胞自噬；微環(huán)境

細(xì)胞自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的清除衰老或受損細(xì)胞器及老化蛋白的過程，由自噬相關(guān)基因調(diào)控。細(xì)胞自噬活性改變與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬又是腫瘤細(xì)胞重要的生存機(jī)制，故細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，由一系列的細(xì)胞和非細(xì)胞物質(zhì)組成。腫瘤微環(huán)境不僅為腫瘤細(xì)胞的生存提供營養(yǎng)物質(zhì)，在抑制或增強(qiáng)免疫應(yīng)答過程中亦有重要作用，可直接影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞重要的分解代謝途徑，可影響細(xì)胞及其周圍組織微環(huán)境的組成，而微環(huán)境變化又可調(diào)控細(xì)胞自噬的活性。細(xì)胞自噬和微環(huán)境相互影響，互為因果，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞耐藥機(jī)制中具有重要作用。本文結(jié)合文獻(xiàn)就細(xì)胞自噬與微環(huán)境的關(guān)系及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 細(xì)胞自噬及微環(huán)境

1.1 細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬是指細(xì)胞通過單層或雙層膜結(jié)構(gòu)包裹待降解的底物，形成自噬體，然后運(yùn)送至溶酶體并與之結(jié)合形成自噬溶酶體，從而將底物降解的過程。根據(jù)降解底物進(jìn)入溶酶體的方式不同，細(xì)胞自噬可分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬三大類。通常人們所指的細(xì)胞自噬為巨自噬，其過程可分為自噬體形成、自噬體與溶酶體融合及底物降解三個步驟。細(xì)胞自噬是生物進(jìn)化過程中比較保守的分解途徑，對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用[1]。細(xì)胞通過自噬作用降解自身的代謝產(chǎn)物、折疊錯誤的蛋白及亞細(xì)胞成分等，并重新利用，為細(xì)胞提供部分合成底物；當(dāng)細(xì)胞能量供應(yīng)不足時，細(xì)胞自噬還能為細(xì)胞再生提供一定能量[2]。細(xì)胞自噬可促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，維持細(xì)胞代謝平衡和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在某些特殊情況下，細(xì)胞可通過誘導(dǎo)自噬發(fā)生程序性死亡，因該過程并不依賴半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶，又被稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡。此外，細(xì)胞自噬過程依賴于溶酶體，需要一系列自噬相關(guān)蛋白(如Atg蛋白)的參與[3]。

1.2 微環(huán)境 微環(huán)境是指信息物質(zhì)同細(xì)胞間相互作用的微小環(huán)境，包括細(xì)胞間質(zhì)及其中的體液成分，參與構(gòu)成了細(xì)胞的生存環(huán)境。組織微環(huán)境由一系列細(xì)胞和非細(xì)胞物質(zhì)組成，包括細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、纖維母細(xì)胞、免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及生物活性物質(zhì)(如細(xì)胞因子、生長因子和激素等)，它們共同維持組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[4]。微環(huán)境可為細(xì)胞提供能量支持并保持組織的完整性，傳遞信號給細(xì)胞表面受體，并可作為細(xì)胞因子的儲存器，同時在細(xì)胞的生長、分化和血管形成過程中起重要作用。微環(huán)境的穩(wěn)定是保持細(xì)胞正常增殖、分化、代謝和功能活動的重要條件，微環(huán)境成分的異常變化可使細(xì)胞發(fā)生變化，甚至癌變。

2 細(xì)胞自噬與微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系 近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。細(xì)胞自噬既可抑制腫瘤的形成，又可對腫瘤細(xì)胞起到保護(hù)作用，對腫瘤細(xì)胞來說是一把雙刃劍。

在結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中，自噬相關(guān)基因UVRAG表達(dá)上調(diào)可提高細(xì)胞自噬活性，抑制腫瘤的形成[5]。在黑色素瘤細(xì)胞中可見自噬相關(guān)基因ATG5表達(dá)下調(diào)[6]。Atg5基因敲除小鼠由于自噬相關(guān)基因缺失，更易誘發(fā)肝癌[7]。皮內(nèi)注射致癌劑甲基膽蒽，Atg4C缺乏的小鼠誘發(fā)纖維肉瘤的風(fēng)險明顯升高[8]。這些證據(jù)表明細(xì)胞自噬具有抑癌作用。細(xì)胞通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)DNA受損及基因表達(dá)改變而發(fā)生惡變，自噬活性低的細(xì)胞異常線粒體累積，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，受損DNA和異常染色體不能被降解，細(xì)胞自噬通過降解異常線粒體、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及限制基因組不穩(wěn)定性而降低腫瘤的發(fā)生。因此，自噬活性降低可促進(jìn)腫瘤的形成。

腫瘤細(xì)胞處于高代謝狀態(tài)時，營養(yǎng)供應(yīng)相對不足，細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)可為腫瘤細(xì)胞的生長補(bǔ)充原料及營養(yǎng)，又可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對應(yīng)激的適應(yīng)性，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，細(xì)胞自噬還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐受。腫瘤細(xì)胞通過激活自噬而適應(yīng)代謝性應(yīng)激(如缺氧、炎癥、原料不足等)[9]，從而使其適應(yīng)快速生長和抗癌治療環(huán)境。在接受不同的化療藥，如順鉑、依托泊苷、5- 氟尿嘧啶及多柔比星等治療時，腫瘤細(xì)胞的自噬被激活。在這種情況下，通過自噬抑制劑(如氯喹、3- 甲基腺嘌呤或巴弗洛霉素A1等)抑制細(xì)胞自噬，可增強(qiáng)細(xì)胞毒性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[10,11]。在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體通過釋放促凋亡因子(如細(xì)胞色素C等)到細(xì)胞質(zhì)中，形成凋亡小體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ravikumar等[12]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素作為一種自噬激活劑可抑制細(xì)胞色素C的釋放，從而阻止依托泊苷利用線粒體的通透性誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤耐藥的發(fā)生，進(jìn)一步證實自噬活性增強(qiáng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥的發(fā)生。

在正常細(xì)胞中，細(xì)胞自噬的激活具有抑癌作用；而在腫瘤組織中細(xì)胞自噬的激活能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對惡劣環(huán)境的適應(yīng)能力，從而促進(jìn)腫瘤的生長及對化療的耐受性。因此，了解細(xì)胞自噬通路的具體機(jī)制對于新藥開發(fā)或藥物改進(jìn)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號通路與p53家族成員均為復(fù)雜的自噬網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可通過ATP耗竭誘導(dǎo)DNA損傷和AMPK活化[13]，利于上述發(fā)現(xiàn)開發(fā)的自噬調(diào)節(jié)劑與現(xiàn)有的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，減輕化療耐藥。

3.2 微環(huán)境與腫瘤的關(guān)系 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展需要微環(huán)境的保護(hù)與支持，適宜的微環(huán)境能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，故可通過改變腫瘤微環(huán)境調(diào)控惡性程度高的腫瘤細(xì)胞增殖[13]。生理狀態(tài)下，ECM的生理特點(diǎn)(如帶電特性、通透性等)使其相當(dāng)于一道物理屏障，可阻止異常細(xì)胞入侵鄰近器官；但隨著腫瘤的形成及微環(huán)境成分改變，其可促進(jìn)細(xì)胞惡變、腫瘤生長、轉(zhuǎn)移瘤形成及腫瘤耐藥[14]。有研究表明，單獨(dú)將人腫瘤細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)只能形成微小休眠灶，但腫瘤微環(huán)境中注入血管內(nèi)皮生長因子后，腫瘤細(xì)胞開始獲得生成血管的能力，并迅速大量增殖[15]。Aguirre- Ghiso等[16]研究發(fā)現(xiàn)，通過單克隆抗體封閉使尿激酶受體下調(diào)即可激活p38，同時使ERK失活，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞增殖暫停；而刺激uPAR高表達(dá)則可引起ERK活性明顯升高，從而使腫瘤細(xì)胞迅速增殖。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境不僅參與腫瘤細(xì)胞的直接蔓延，還能影響腫瘤的血道轉(zhuǎn)移及種植轉(zhuǎn)移。腫瘤的“種子土壤學(xué)說”表明，種植轉(zhuǎn)移所選擇的遠(yuǎn)離器官不是隨機(jī)的，是由原始腫瘤細(xì)胞與將要定植的器官微環(huán)境所控制的[17]。此外，缺氧微環(huán)境亦對腫瘤細(xì)胞具有篩選作用，可使腫瘤的惡性程度進(jìn)一步提高，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物或放射治療不敏感[18]，繼而產(chǎn)生耐藥性。

3.3 細(xì)胞自噬與微環(huán)境的相互作用及其對腫瘤的影響 微環(huán)境可調(diào)控誘導(dǎo)細(xì)胞自噬；反之，細(xì)胞自噬也可對微環(huán)境進(jìn)行重塑。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段，細(xì)胞自噬的信號傳導(dǎo)是由微環(huán)境完成的。腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境與正常組織有明顯差異，腫瘤惡劣的微環(huán)境包括缺氧、營養(yǎng)不足、酸中毒、炎癥和ECM脫離等[19]，而在正常組織微環(huán)境中并不存在這些情況。在這些不良的微環(huán)境狀態(tài)下，細(xì)胞自噬被激活，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)及細(xì)胞器之間的相互作用，使得腫瘤細(xì)胞得以存活。

惡性腫瘤細(xì)胞的增殖速度快、侵襲性強(qiáng)，但腫瘤內(nèi)部的新生血管不能滿足腫瘤生長需要，造成腫瘤內(nèi)部供血不足，使腫瘤細(xì)胞處于一種相對缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的微環(huán)境中。在腫瘤相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，細(xì)胞自噬同時具有誘導(dǎo)和阻止血管生成的作用[18]。因此，細(xì)胞自噬對腫瘤的生長具有雙重作用。這取決于Beclin1蛋白和高遷移率族蛋白1的相互作用[20]。當(dāng)腫瘤直徑>2 mm時，50%～60%的腫瘤組織在缺氧條件下生長[21,22]，此時腫瘤細(xì)胞能夠通過AMPK、PERK和HIF- 1α/FOXO3信號途徑增強(qiáng)細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)缺氧和營養(yǎng)不足誘發(fā)的血管生成，繼而促進(jìn)其存活。營養(yǎng)損耗是最強(qiáng)的自噬生理誘導(dǎo)劑。當(dāng)營養(yǎng)缺乏時，細(xì)胞自噬為腫瘤細(xì)胞提供了另一種代謝途徑。氨基酸特別是支鏈氨基酸，能通過激活mTORC1抑制細(xì)胞自噬。因此，在氨基酸缺乏的情況下，細(xì)胞通過調(diào)節(jié)mTOR活性誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。當(dāng)腫瘤細(xì)胞缺乏葡萄糖時，將通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬維持能量平衡，這與mTOR活性密切相關(guān)。此外，與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)的炎癥還能通過NF- κB激活細(xì)胞自噬[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，酸性環(huán)境亦可促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生。在酸性(pH 6.7)條件下人乳腺癌細(xì)胞Atg5、BNIP3表達(dá)升高[23]。提示細(xì)胞暴露在低pH值環(huán)境中，細(xì)胞自噬活性明顯增強(qiáng)，從而適應(yīng)不利環(huán)境得以生存；該研究還發(fā)現(xiàn)，在大約3個月的低pH值環(huán)境中，細(xì)胞逐漸恢復(fù)了增殖能力，說明細(xì)胞自噬是短暫的，長期在低pH條件下細(xì)胞可通過增加自噬而生存[23]。

Martinez- Outschoorn等[24,25]研究表明，與腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞可激活NF- κB信號通路并誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴，包括IL- 6、IL- 8、IL- 10、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、干擾素γ、RANTES和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，而這些細(xì)胞因子均可驅(qū)動細(xì)胞自噬。腫瘤組織不僅能通過刺激T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)發(fā)生，還可通過刺激巨噬細(xì)胞增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。而細(xì)胞自噬能通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞分泌蛋白和表面蛋白質(zhì)組，控制抗腫瘤的免疫應(yīng)答[20]。

4 細(xì)胞自噬與微環(huán)境在腫瘤治療中的作用

目前許多臨床前期研究和臨床試驗都將細(xì)胞自噬或微環(huán)境作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。細(xì)胞自噬增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞對傳統(tǒng)抗腫瘤治療的一種共同反應(yīng)，可增加腫瘤細(xì)胞的存活概率和耐受性。在已知的自噬抑制劑中，氯喹及其衍生物羥氯喹作為抗瘧藥物已用于臨床幾十年。氯喹作用于溶酶體，通過抑制自噬-溶酶體融合而抑制細(xì)胞自噬，故氯喹可通過抑制細(xì)胞自噬與放化療發(fā)揮很好的協(xié)同作用，如氯喹通過影響細(xì)胞對阿霉素的敏感性，與阿霉素發(fā)揮協(xié)同作用[26]。但也有研究認(rèn)為，氯喹和羥氯喹的這種協(xié)同作用可能并不是由他們引起細(xì)胞自噬所導(dǎo)致的[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，只有在缺氧、炎癥等微環(huán)境下，更具侵略性和抵抗力的腫瘤細(xì)胞才能夠生存下來。這些細(xì)胞具有低增殖率，往往對標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物耐藥。相對于腫瘤組織中，正常組織中很少存在缺氧區(qū)域，故缺氧微環(huán)境也為腫瘤的靶向治療提供了有利條件[18]。生物還原化合物替拉扎明可在低氧環(huán)境中代謝，其活性前體藥物在缺氧環(huán)境中能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但其在臨床試驗中效果并不明顯[27]。炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分之一，環(huán)氧化酶2作為抗炎蛋白是經(jīng)典的抗癌作用靶點(diǎn)，但非特異性環(huán)氧化酶2抑制劑非甾體抗炎藥用于預(yù)防和治療腫瘤仍存在爭議。整合蛋白可通過調(diào)控細(xì)胞對ECM的黏附，調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和增殖狀態(tài)，故許多整合素家族成員亦可作為潛在的治療靶點(diǎn)。在靶向ECM降解的藥物中，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑作用較為突出，并在臨床前期研究中效果較好，預(yù)計可能有較好的臨床前景。

總之，細(xì)胞自噬與微環(huán)境的關(guān)系極為復(fù)雜，針對其作用靶點(diǎn)的藥物仍需進(jìn)一步研究。對細(xì)胞自噬與微環(huán)境及其在不同組織細(xì)胞中的相互作用進(jìn)一步深入研究是準(zhǔn)確掌握腫瘤治療靶點(diǎn)關(guān)鍵。

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河北省科技計劃項目(152777206)。

張寶璽(E- mail： zhangbaoxi2008@sina.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.036

R730.2

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2016- 10- 26)