血管生成因子、抗血管生成因子表達變化在子癇前期發病中的作用機制研究進展

張展，宋婉玉，張琳琳，王金銘

(1鄭州大學第三附屬醫院，鄭州450052；2河南商丘醫學高等專科學校)

血管生成因子、抗血管生成因子表達變化在子癇前期發病中的作用機制研究進展

張展1,2，宋婉玉1，張琳琳1，王金銘1

(1鄭州大學第三附屬醫院，鄭州450052；2河南商丘醫學高等專科學校)

子癇前期的基本病理特征是母體全身血管內皮功能障礙。有證據表明，血管生成因子、抗血管生成因子表達改變可能與子癇前期的發病有關。母血中高水平的抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng、AT1、HIF-1α等)可破壞血管生成因子(如VEGF、PIGF等)的生物學功能，打破血管生成因子/抗血管生成因子生理性平衡狀態，造成血管內皮細胞功能障礙，出現各組織細胞缺血缺氧，產生子癇前期臨床癥狀。多項研究發現，母血sFlt-1/PIGF比值變化或可預測子癇前期的發生并評估病情，但該預測值還未納入任何一項官方臨床指南，仍需要后續研究證實。

子癇前期；血管內皮生長因子；成纖維生長因子；胎盤生長因子；可溶性血管內皮生長因子受體1；可溶性內皮糖蛋白；1型血管緊張素Ⅱ受體

子癇前期威脅圍產期孕婦及胎兒安全，許多因素與子癇前期的發病密切相關，如初產婦、多胎妊娠、孕婦年齡≥40歲、子癇前期病史或家族史、肥胖、慢性高血壓、腎臟疾病、系統性紅斑狼瘡、糖尿病等[1]。該病的病因、發病機制仍未闡明，且缺乏有效的預防手段[2]。在子癇前期患者胎盤中，子宮螺旋動脈的子宮肌層部分不能進行正常的生理重構，滋養細胞侵襲不充分，導致胎盤出現缺血缺氧，胎兒宮內生長受限。缺血缺氧的胎盤受到氧化應激等損傷，釋放抗血管生成因子、抗血管緊張素受體抗體等多種因子，進入母體血循環，打破了血管生成因子與抗血管生成因子的平衡狀態，引起血管生成障礙和血管持續收縮，使孕婦出現高血壓和蛋白尿[3]。故有研究[4]表明，血管生成平衡狀態異常是子癇前期發病的關鍵因素。現就血管生成因子、抗血管生成因子表達改變與子癇前期發病的關系研究進展綜述如下。

1 子癇前期患者血管生成因子與抗血管生成因子表達變化

1.1 血管生成因子表達變化 目前已知最重要的血管生成調節因子有血管內皮生長因子家族(VEGFs)、成纖維生長因子家族(FGFs)及血管生成素等[5]。而對子癇前期發病機制的研究主要集中在VEGFs及其受體。VEGFs由巨噬細胞、T淋巴細胞、腫瘤細胞及細胞滋養層細胞合成并分泌，可促進血管增生，參與血管發生和形成，游離VEGF在一氧化氮的合成過程中也有重要作用[6，7]。VEGF在正常孕婦的胎盤滋養細胞中高表達，而在子癇前期孕婦胎盤滋養細胞中表達下調。此外，在一些應用VEGF抑制劑治療癌癥的病例中，有部分患者出現了高血壓和蛋白尿[8]。胎盤生長因子(PlGF)亦是一種血管生成因子，屬于VEGF家族，包括PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3、PlGF-4四種亞型，在整個胎兒宮內發育過程中都發揮重要作用[9]。PlGF主要表達于合體滋養層，可直接進入母體血液循環，在孕30周，母體血PlGF水平會出現短暫升高，隨之下降，而未孕育齡期女性外周血中的PlGF含量始終處于低水平[6]。相較于同期正常孕婦，子癇前期孕婦的胎盤滋養細胞和外周血中PlGF表達均有所降低。

1.2 抗血管生成因子表達變化 對于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)、可溶性內皮糖蛋白(sEng)、1型血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體(AT1)和缺氧誘導因子1α(HIF-1α)等。sFlt-1是可溶性fms樣酪氨酸激酶，是VEGF受體的一種剪接變體形式，對VEGF和PIGF都有強大的親和力。臨床研究[10]發現，子癇前期患者在確診前就出現血中sFlt-1顯著升高，并且在分娩后明顯下降；子癇前期患者子宮靜脈血中的sFlt-1水平較肘前靜脈中高，但在正常孕婦外周血中不存在這種差異，提示子癇前期孕婦的胎盤組織可能釋放部分sFlt-1。sEng是Eng的可溶性形式，在血管內皮細胞膜和合體滋養細胞表面均有表達，具有促進血管生成的活性，在缺氧的內皮細胞中發揮抗凋亡作用，同時參與內皮細胞內NO活性的維持。sEng又是轉化生長因子β(TGF-β)的共受體，在血管功能和穩態的維持中扮演著重要角色。已有研究[11]發現，在子癇前期臨床發病前的2～3個月，母體血循環中sEng水平即顯著增高。正常妊娠時，母體血管對AngⅡ反應性降低，而子癇前期患者對AngⅡ更加敏感。有學者[12]發現多數子癇前期患者血清中可檢測到AT1抗體，這些抗體可激活血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和系膜細胞上的AT1，引發血管收縮。HIF-1α在胚胎發育過程中發揮重要作用。在胚胎正常植入早期，子宮內是低氧環境，在低氧刺激下，胎盤局部缺氧信號通過刺激HIF-1α表達調節靶基因VEGF的轉錄和翻譯，促進血管內皮細胞增生和血管形成[13]；在子癇前期孕婦胎盤組織中，HIF-1α表達水平也增高，但同時伴隨著sFlt-1表達升高和VEGF表達降低。

2 血管生成因子、抗血管生成因子表達改變在子癇前期發病中的作用機制

與正常情況相比，子癇前期狀態下血管生成因子表達減少，抗血管生成因子表達增多，推測血管生成因子/抗血管生成因子平衡改變在子癇前期發生發展可能發揮重要作用。

VEGF作為促進血管生成的“主力軍”，VEGF-A，VEGF-B及PlGF均可與VEGFR-1(Flt-1)結合，而只有VEGF-A可與VEGFR-2(KDR)結合，介導胎盤內血管生成[14]。盡管普遍認為VEGF對Flt-1有更強的親和力，但也有研究[15]顯示KDR是介導血管生成最主要的受體，并通過與VEGF結合增加血管通透性，刺激分支血管形成，從而為胚胎發育供給豐富的血流。當胎盤血流灌注不足，出現缺血缺氧時，合體滋養細胞會分泌sFlt-1(機制未明)，結合血液中已活化的VEGF和PlGF，阻止后兩者與血管內皮細胞表面的VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)結合，抑制血管生成，引起血管功能障礙[16]。

sFlt-1被發現存在于健康孕婦和非孕期女性外周血中，說明不管妊娠與否，sFlt-1均參與了生理狀態下VEGF的活性調節，且這種調節對于VEGF維持內皮細胞生長和增殖的作用都極其重要[6]。現在越來越多的研究支持sFlt-1參與子癇前期的發生：內皮管形成實驗(一種血管生成的生物鑒定法)發現，子癇前期患者的血清可影響內皮管的形成，而在加入VEGF和PlGF后，這種抗血管生成效應被逆轉[17]；曾有研究者[18]利用腺病毒作載體，將sFlt-1基因轉染入妊娠動物體內，隨后，妊娠動物出現了高血壓、蛋白尿和腎小球毛細血管內皮細胞增生。

sEng作為Eng的可溶性形式，與Eng的胞外結構域有同源片段，可與TGF-β1和TGF-β3競爭性結合，干擾TGF-β下游信號傳遞，阻止一氧化氮合酶(eNOS)的激活和血管擴張，影響細胞的增生和分化，引起血管內皮細胞功能紊亂，使孕婦出現子癇前期的臨床癥狀[19]。

目前對子癇前期孕婦外周血中出現AT1抗體升高的機制還不甚明朗。研究[20]發現，向妊娠大鼠體內轉染AT1抗體基因后，妊娠大鼠腎小球毛細血管內皮細胞增生,sFlt-1及sEng表達增加，并伴隨高血壓和蛋白尿的出現；在注射洛沙坦(AT1受體阻斷劑)后，上述癥狀得到改善。有學者[21]發現AT1抗體可刺激妊娠小鼠體內產生補體C3沉積在腎臟和胎盤內，隨后以C3a受體阻滯劑治療，可抑制AT1抗體誘導的sFlt-1升高;由此推測，在子癇前期狀態下，抗AT1抗體可能通過激活體內補體C3和刺激內皮細胞產生抗血管生成因子，導致高血壓和蛋白尿的產生。

在正常妊娠早期，低氧狀態刺激HIF-1α升高，但同時伴隨VEGF的升高，這樣可刺激血管新生、分支。但在子癇前期胎盤組織中，由于持續缺氧刺激，HIF-1α也出現升高，且與sFlt-1的表達呈正相關，而VEGF的表達卻明顯下降。提示HIF-1α對VEGF、sFlt-1的表達調節存在不同的機制，隨著缺氧程度加深，HIF-1α對VEGF的表達呈現先促進、后抑制的雙向調節，且這種抑制性的調節可通過糾正缺氧狀態得到一定程度的逆轉;HIF-1α對sFlt-1的表達調節則表現為正向促進，加重胎盤的缺血缺氧狀態。

Levine等[22]研究發現，在子癇前期發病前5周，患者體內已出現sFlt-1水平升高，并伴隨著PlGF和VEGF水平下降，晚發型重度子癇前期患者發病前血中sFlt-1升高更明顯。也有研究者發現子癇前期孕婦外周血高sEng水平持續存在，亦會隨著病情進展而發生變化，推測sEng可作為預測子癇前期發展的有效指標[23]。Schoofs等[24]提出，重復性檢測孕婦外周血中的sFlt-1/PlGF可反映孕婦的血流動力學變化，并預測子癇前期的發病風險。Villa等[25]報道sFlt-1/PlGF比值對評估子癇前期的發展更敏感、更特異，但sFlt-1/PlGF比值是否可以作為預測子癇前期發病的有效指標，還需要更大樣本的研究來支持。盡管動態監測sFlt-1/PlGF比值有助于評估子癇前期的發病風險，但該預測值還未納入任何一項官方臨床指南[26]。

目前子癇前期的診斷仍然要依靠血壓和尿蛋白測定，且無有效手段治療，仍要依賴胎盤娩出使患者癥狀得到緩解。現已認識到胎盤的病理狀態是導致子癇前期發生的重要因素，且血管生成因子與抗血管生成因子在該過程中發揮著重要作用，針對上述因子進行一系列研究將有助于更好地了解子癇前期的病因、誘因和發病機制，并做好對該疾病的預防、診斷及治療工作。

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張展(E-mail: zhangzhanzdsfy@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.035

R714.252

A

1002-266X(2017)15-0112-03

2016-08-12)