亞低溫治療對(duì)高血壓腦出血后腦水腫及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響

李富強(qiáng) 王 偉 馮 濤 尹曉剛 鄧 倩 劉榮志 白宏英

1)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南陽(yáng) 473000 2)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校人體解剖室教研室 南陽(yáng) 473000 3)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

亞低溫治療對(duì)高血壓腦出血后腦水腫及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響

李富強(qiáng)1)王 偉2)馮 濤1)尹曉剛1)鄧 倩1)劉榮志2)白宏英3)

1)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南陽(yáng) 473000 2)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校人體解剖室教研室 南陽(yáng) 473000 3)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

目的 探討亞低溫治療對(duì)高血壓腦出血后腦水腫及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響。方法 67例高血壓腦出血患者隨機(jī)分為亞低溫組和常規(guī)組。常規(guī)組給予脫水降顱壓、神經(jīng)保護(hù)藥物、控制血壓、支持對(duì)癥及防治并發(fā)癥等綜合治療。亞低溫組在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上加用顱腦局部亞低溫、冰毯及頸部大血管處冰袋降溫7 d，維持體溫35 ℃，后24 h逐步復(fù)溫到正常。評(píng)價(jià)2組治療前后腦血腫及腦水腫體積、血清MMP-9水平。結(jié)果 治療后，亞低溫治療組腦水腫量較常規(guī)組相比顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；亞低溫治療組血清MMP-9水平治療3 d、7 d后較常規(guī)組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 亞低溫治療可減輕腦出血患者腦水腫，減少血清MMP-9水平。

亞低溫；腦出血；腦水腫，基質(zhì)金屬蛋白酶-9

高血壓腦出血是神經(jīng)內(nèi)科常見的危重癥疾病，致殘率高、死亡風(fēng)險(xiǎn)大。腦出血后腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫直接破壞正常解剖結(jié)構(gòu)，壓迫周邊腦組織；且伴隨血腫成分分解繼發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障破壞引起腦水腫導(dǎo)致二次傷害。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是一種鋅離子作為輔酶的金屬酶，可降解Ⅳ膠原蛋白，破壞血腦屏障引起腦水腫，腦出血后MMP-9表達(dá)升高。亞低溫是一種應(yīng)用物理方法將體溫降低到32 ℃～35 ℃的治療方法。動(dòng)物研究證實(shí)，亞低溫可減輕小鼠腦出血后的水腫形成[1]。亞低溫給急性腦損傷病人提供神經(jīng)保護(hù)作用[2]。但亞低溫治療高血壓腦出血的臨床資料不足，機(jī)制不明。本研究以高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，探討亞低溫對(duì)高血壓腦出血患者是否具有保護(hù)作用及其機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 我院2013-03—2014-03收治的腦出血患者67例，發(fā)病3 h ～ <12 h入院。符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院后經(jīng)詢問(wèn)病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及頭部CT掃描確診為腦出血，小腦幕上腦出血量>25 mL。分組采用隨機(jī)分組：常規(guī)組、亞低溫組。排除標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比率(international normalized ratio，INR)>1.4；已知凝血機(jī)制障礙者，外傷、血管畸形、腫瘤導(dǎo)致的腦出血；體溫過(guò)低或嚴(yán)重低血壓循環(huán)衰竭者；腦出血發(fā)病>12 h者。亞低溫組33例，男21例，女12例，平均年齡63.0歲，出血量(37.12±3.41)mL。既往有糖尿病史9例，吸煙11例。Glasgow 昏迷量表評(píng)分(8.93±0.97)分。常規(guī)組34例，男20例，女14例，平均年齡62.3歲，出血量(35.93±4.13)mL。既往有糖尿病史10例，吸煙13例。Glasgow 昏迷量表評(píng)分(8.79±1.12)分。2組年齡、性別、發(fā)病及腦出血量、卒中評(píng)分等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．2 治療方法 2組均入住神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室，給予吸氧、脫水降顱壓、神經(jīng)保護(hù)藥物、控制血壓、支持對(duì)癥及防治并發(fā)癥等綜合治療。亞低溫組在上述治療的基礎(chǔ)上給予頭部置YZK-1066型醫(yī)用低溫治療儀(河南華氏實(shí)業(yè)有限公司)，冰毯，頸部大動(dòng)脈部位外敷冰袋。入院后快速將體溫降至35 ℃。持續(xù)7 d后，按1 ℃/12 h逐步復(fù)溫，24 h內(nèi)達(dá)正常體溫。常規(guī)組體溫>38 ℃給予復(fù)方鋅布顆粒或雙氯芬酸鈉栓劑。治療期間嚴(yán)密觀察呼吸、意識(shí)、必要時(shí)選擇機(jī)械輔助呼吸治療。

1．3 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 血清MMP-9水平的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，操作嚴(yán)格依據(jù)ELISA試劑盒(美國(guó)R&D Systems 公司)說(shuō)明書進(jìn)行。患者血液標(biāo)本在發(fā)病當(dāng)天第3、7天抽靜脈血，離心后分離血清，置-70 ℃冰箱待測(cè)。

1．4 療效評(píng)價(jià) 2組分別于入院當(dāng)時(shí)及7 d、14 d頭部CT檢查，利用多田公式計(jì)算腦出血量及腦水腫量。通過(guò)比較2組腦水腫量變化評(píng)價(jià)2組治療。

2 結(jié)果

2．1 2組血腫體積及腦水腫變化比較 2組患者腦出血量治療前、治療第7天、第14天血腫體積與腦水腫量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；亞低溫組在治療7 d后腦水腫量較常規(guī)組減少(P<0.05)，亞低溫組較常規(guī)組治療14 d腦水腫量減少(P<0.05)。見表1。

表1 2組1、7、14 d 腦出血量及腦水腫量變化比較

注：于常規(guī)組比較，＊P>0.05，#P>0.05，**P>0.05，※P>0.05，★P<0.05，▽P<0.05

2．2 MMP-9水平的變化 2組治療前血清MMP-9水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療3 d后亞低溫組較常規(guī)組MMP-9值明顯減少(P<0.05)。治療7 d后亞低溫組較常規(guī)組MMP-9水平仍然減少(P<0.05)。見表2。

表2 2組1 d、3 d、7 d MMP-9水平比較

注：與常規(guī)組比較，＊P>0.05，#P<0.05，▲P<0.05

2．3 2組并發(fā)癥比較 治療組出現(xiàn)肺炎30例(91%)，常規(guī)組為23例(68%)。亞低溫組治療過(guò)程中發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩5例，常規(guī)組2例。

3 討論

高血壓腦出血預(yù)后不良因素可能與血腫體積大、早期再出血、腦出血破入腦室等因素有關(guān)；腦出血亞急性期加重病情主要與血腦屏障破壞、血管性水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高有關(guān)[3]。正常腦組織與血液系統(tǒng)之間由于存在內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞足突、毛細(xì)血管基底膜緊密連接構(gòu)成的血腦屏障，血液中的物質(zhì)不能自由進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，保證中樞神經(jīng)相對(duì)穩(wěn)定性。正常情況下MMP-9以前體形式或酶原形式由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，參與神經(jīng)細(xì)胞再生或修復(fù)過(guò)程。腦出血后由于凝血酶釋放、炎性機(jī)制參與及紅細(xì)胞破碎產(chǎn)物等引起MMP-9激活，破壞細(xì)胞外基質(zhì)和血腦屏障破壞；MMP-9激活是腦出血繼發(fā)腦水腫發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素[4]。Abilleira等[5]從57例腦出血病人血清MMP-9研究發(fā)現(xiàn)，腦出血病人血清MMP-9表達(dá)量升高，而且MMP-9含量與血腫周圍水腫量顯著相關(guān)(r=0.53，P=0.01)，與神經(jīng)功能惡化相關(guān)(P=0.04)。Xue等[6]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MMP抑制劑GM6001能減輕小鼠腦出血后腦水腫，降低腦損傷，改善神經(jīng)功能。Wu等[7]研究人腦病理標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)，腦出血發(fā)生后2 h～5 d出血側(cè)海馬MMP-9表達(dá)上調(diào)。本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后腦出血量逐漸減少，可能與血腫吸收有關(guān)，然而腦水腫卻逐漸加重，第7天水腫最明顯，血清MMP-9水平伴隨腦水腫程度升高。

亞低溫治療是利用物理措施降低身體溫度的一種治療方法，分為體表降溫和血管內(nèi)降溫兩種方法。血管內(nèi)降溫方法優(yōu)點(diǎn)溫控可控，但其方法有創(chuàng)，存在感染、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且其成本昂貴，限制其推廣，目前國(guó)內(nèi)流行的為體表降溫法。因過(guò)低溫度及過(guò)高溫度對(duì)腦損傷患者病情不利，因此我們選擇維持體溫在35 ℃。亞低溫實(shí)施不易超過(guò)7 d，過(guò)長(zhǎng)時(shí)間機(jī)體免疫功能抑制，可能發(fā)生肺炎、壓瘡并發(fā)癥，同時(shí)干擾心電傳導(dǎo)，可能發(fā)生心律失常。我們觀察中發(fā)現(xiàn)亞低溫增加患者肺炎、心律失常發(fā)病率。Truettne等[8]研究發(fā)現(xiàn)，33 ℃亞低溫能減少外傷性小鼠MMP-9的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)組相比，亞低溫減輕腦出血患者第7、14 天腦水腫程度；亞低溫治療減少發(fā)病后第3、7天時(shí)血清MMP-9水平。

本研究提示，亞低溫在高血壓腦出血的治療中具有積極腦保護(hù)作用，但有關(guān)治療時(shí)間窗、療程及其他治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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(收稿2016-10-20)

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