動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中患者危險因素分析

馮麗紅 王景濤 盧 宏 白 蓉 馬興榮 付振強 孫桂芳 聶貝貝 彭 濤

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中患者危險因素分析

馮麗紅 王景濤 盧 宏 白 蓉 馬興榮 付振強 孫桂芳 聶貝貝 彭 濤△

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

目的 探討成人動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的危險因素。方法 選取缺血型動脈粥樣硬化性類煙霧病患者(類煙霧病組)95例、健康志愿者(正常對照組)94例，檢測所有對象血漿Hcy，同時記錄所有對象的人口學、病史資料、臨床數據，進行組間對比及Logistic回歸分析。根據鈴木分期，將類煙霧病患者分為煙霧血管逐漸形成組(鈴木分期Ⅰ、Ⅱ期)、煙霧血管發展加重組(鈴木分期Ⅲ期)、煙霧血管形狀縮小組(鈴木分期Ⅳ期)、煙霧血管逐漸消失組(鈴木分期Ⅴ、Ⅵ期)，比較4亞組間血漿Hcy水平，并進行統計學分析。結果 Logistic回歸分析顯示血漿Hcy、LDL水平升高，HDL水平下降是動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的獨立危險因素(P<0.05)。煙霧血管逐漸消失組血漿Hcy水平[(20.85±4.49)μmol/L]分別顯著高于其余3亞組[(17.24±3.14)μmol/L]、[(17.98±4.07)μmol/L]、[(17.97±3.41)μmol/L](P<0.05)，余各亞組間血漿Hcy水平差異無統計學意義(P>0.05)。結論 Hcy、LDL水平升高，HDL水平下降是動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的獨立危險因素。血漿Hcy水平與缺血型動脈粥樣硬化性類煙霧病患者分期的嚴重程度有關。

類煙霧病；動脈粥樣硬化；缺血性卒中；同型半胱氨酸

類煙霧病(quasi-moyamoya diaease)是以頸內動脈末端和(或)大腦前動脈和(或)大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞，伴隨顱底增生的異常血管網為特征，同時合并一種基礎疾病如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病等的一類腦血管閉塞性疾病，又稱煙霧綜合征。甚至單側血管出現上述病變，并伴基礎疾病，也稱為類煙霧病。類煙霧病的病因復雜，其中腦血管病變滿足上述類煙霧病的特征性血管造影表現，同時合并動脈粥樣硬化的類煙霧病即為動脈粥樣硬化性類煙霧病。有統計數據顯示，動脈粥樣硬化性類煙霧病是目前亞洲地區各種類煙霧病中最為常見的一種[1- 2]，且其引發的腦卒中以缺血性腦卒中為主[1]。

近年來有關煙霧病診斷和發病機制的研究層出不窮，但對類煙霧病還缺乏足夠的認識[3]。有關動脈粥樣硬化性類煙霧病的研究報道則更少。目前大量文獻證實，動脈粥樣硬化的高危因素有同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高[4]，同時還包括血脂代謝異常、高血壓、糖尿病等。本研究通過分析動脈粥樣性類煙霧病缺血性卒中患者的臨床資料，旨在探討動脈粥樣性類煙霧病患者缺血性卒中的危險因素，以期指導臨床診治。

1 對象與方法

1．1 研究對象 (1)類煙霧病組：系2014-09—2016-09在本院治療的缺血型動脈粥樣硬化性類煙霧病患者共95例，男49例，女46例；年齡27～69(49.7±8.7)歲。納入標準：依據2012年日本煙霧病診療指南，頭頸聯合CTA及腦血管DSA表現為雙側或單側頸內動脈末端和(或)大腦前動脈和(或)大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞，伴顱底增生的異常血管網；頸部血管彩超、頭頸聯和CTA證實顱內、外動脈存在動脈粥樣硬化；以腦梗死入院且經頭顱MRI或CT證實；無葉酸、維生素B12、降脂類藥物用藥史。排除標準：排除合并有其他類型基礎疾病的類煙霧病，如自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、干燥綜合征)、甲狀腺功能亢進、腦膜炎、多發性神經纖維瘤病等。(2)正常對照組：選自我院體檢的健康志愿者94例，男47例，女47例；年齡33～66(48.8±6.9)歲，無葉酸、維生素B12、降脂類藥物用藥史。2組性別、年齡比較差異無統計學意(P>0.05)，具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 血漿Hcy測定：所有對象空腹采集外周靜脈血，采用本院全自動生化分析儀，循環酶法檢測血漿Hcy水平。血漿Hcy≥15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。

1．2．2 臨床資料的收集：采集類煙霧病患者頭顱MRA、CTA、DSA、MRI等影像學檢查結果及所有研究對象的一般病史資料、實驗室檢查結果如血脂指標(TC、LDL、HDL)；甲狀腺功能、結締組織病全套、抗中性粒細胞胞漿抗體檢測(ANCA四項)、抗磷脂抗體篩查等。

1．2．3 血管病變嚴重程度分組：根據鈴木分期，將類煙霧病患者分為煙霧血管逐漸形成組(鈴木分期Ⅰ、Ⅱ期)即1組，煙霧血管發展加重組(鈴木分期Ⅲ期)即2組，煙霧血管形狀縮小組(鈴木分期Ⅳ期)即3組，煙霧血管逐漸消失組(鈴木分期Ⅴ、Ⅵ期)即4組。

2 結果

2．1 2組患者一般情況比較 類煙霧病組與正常對照組間性別、年齡、糖尿病差異均無統計學意義(P>0.05)；類煙霧病組Hcy、LDL水平、高血壓比例明顯高于正常對照組，HDL水平明顯低于正常對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較 [n(%)]

2．2 動脈粥樣硬化性類煙霧病危險因素分析 Logistic回歸分析結果顯示，血漿Hcy水平升高、LDL水平升高、HDL水平降低是動脈粥樣硬化性類煙霧病的獨立危險因素(Hcy：P=0.000；LDL： P=0.000；HDL： P=0.026)。見表2。

表2 動脈粥樣硬化性類煙霧病發生危險因素多元Logistic回歸分析

2．3 4組間一般資料比較 1組男10例，女15例，年齡(49.4±8.4)歲；2組男13例，女7例，年齡(51.5±7.3)歲；3組男14例，女17例，年齡(49.0±9.2)歲；4組男12例，女7例，年齡(49.3±10.2)歲；4亞組間年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)。

2．4 4組間血漿Hcy水平比較 1、2、3、4四個亞組類煙霧患者Hcy水平分別為：(17.24±3.14)μmol/L、(17.98±4.07)μmol/L、(17.97±3.41)μmol/L、(20.85±4.49)μmol/L；4亞組間血漿Hcy水平差異有統計學意義(P=0.013<0.05)。組間兩兩比較，1組與4組，2組與4組，3組與4組間比較血漿Hcy水平差異有統計學意義(P<0.05)；余各組間兩兩比較血漿Hcy水平差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

Hcy是一種血管損傷性氨基酸，具有多種生物學效應，與腦血管病密切相關，高Hcy血癥已被證實是動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素[5-6]。最近有研究也發現，動脈粥樣硬化性大腦中動脈閉塞組血漿Hcy水平顯著高于孤立型大腦中動脈閉塞組[7]。至于Hcy與動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的關系，早年曾有學者進行個案報道，認為高Hcy血癥與類煙霧病缺血性卒中的發生密切相關[8]；后來Cerrato等[9]也發現了1例合并有高Hcy血癥的成人動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中患者，指出高Hcy血癥可能在動脈粥樣硬化性類煙霧病的發病中起到重要作用。但既往研究多為個案報道，且涉及病例較少。本研究通過分析95例動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中患者血漿Hcy水平改變，發現類煙霧病組血漿Hcy水平顯著高于正常對照組，多元Logistic回歸分析顯示Hcy水平升高是動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的危險因素，進一步更大樣本地證實了既往Cerrato等[9]觀點。但Hcy參與該病的具體機制是否與其參與動脈粥樣硬化的機制相同，尚需進一步研究證實。

目前，動脈粥樣硬化與動脈粥樣硬化性類煙霧病的確切發病關系尚不十分明確。Jiany等[10]從病理學角度證實了動脈粥樣硬化性血管閉塞導致了繼發性顱底異常血管網形成，即參與了類煙霧病的發病，但僅僅作為一種始動因素，并不能完全解釋該病的發病機制。盡管血脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病已被公認為是動脈粥樣硬化的主要危險因素，且近年來低高密度脂蛋白(HDL)血癥[11]及高低密度脂蛋白(LDL)血癥[12]被證實在動脈粥樣硬化發病過程中的起到重要作用，但上述因素與動脈粥樣硬化性類煙霧病的關系目前尚無相關研究報道。本研究Logistic回歸分析顯示LDL水平升高、HDL水平下降是動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的危險因素，而高血壓、糖尿病與該病無明確相關性，但這需要未來更多的研究證實。

鈴木(Suzuki)分期[13]是目前臨床最常用的煙霧病分期，后來有日本學者根據頸內動脈末端等血管病變的嚴重程度將Suzuki的6期精簡為4期，分別對應SuzukiⅠ、Ⅱ期，SuzukiⅢ期，SuzukiⅣ期，SuzukiⅤ、Ⅵ期[14]。Kato，Tanaka等[15-16]提出動脈粥樣硬化性類煙霧病患者煙霧血管的形成及進展與血管粥樣硬化病變的程度呈正相關。但至于血漿Hcy水平與類煙霧病分期嚴重程度之間的關系，既往并無相關研究涉及。本研究通過比較4亞組間血漿Hcy水平，發現煙霧血管逐漸消失組(Suzuki分期Ⅴ、Ⅵ期)血漿Hcy水平顯著高于其他3亞組，這從另一角度支持Kato等的觀點，但煙霧血管逐漸形成組(Suzuki分期Ⅰ、Ⅱ期)，煙霧血管發展加重組(Suzuki分期Ⅲ期)，煙霧血管形狀縮小組(Suzuki分期Ⅳ期)3亞組間的血漿Hcy水平并未隨著類煙霧病的進展呈階梯式上升似乎與既往研究不甚相符？然而Kato等[15]人的研究僅涉及到煙霧病早期(SuzukiⅠ期)與晚期(SuzukiⅡ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期)兩期間的對比，而本研究將分期進一步細化，故結果事實上并不與Kato等研究矛盾。

綜上所述，Hcy、LDL水平升高，HDL水平降低是動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中的獨立危險因素。血漿Hcy水平與動脈粥樣硬化性類煙霧病缺血性卒中患者血管病變的嚴重程度有關。

本研究尚存在一些不足之處，首先是用頭頸聯合CTA及頸部血管彩超來鑒別動脈粥樣硬化性類煙霧病與煙霧病相對不夠準確。近年來高分辨磁共振在上述兩種疾病鑒別診斷上的優越性越來越多的被證實[17]，但由于價格昂貴等原因臨床應用甚少，應用本研究存在很大的局限性。其次是未對Hcy參與動脈粥樣硬化性類煙霧病的具體機制進行進一步探索。今后仍需對Hcy參與動脈粥樣硬化性類煙霧病的具體機制進一步探索。

[1] Hayashi K，Horie N，Izumo T，et al．Nationwide survey on quasi-moyamoya disease in Japan[J]．Acta Neurochir(Wien)，2014，156(5)：935-940．

[2] Wei YC，Liu CH，Chang TY，et al．Coexisting diseases of moyamoya vasculopathy[J]．J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(6)：1 344-1 350．

[3] Fujimura M，Tominaga T．Diagnosis of moyamoya disease：international standard and regional differences[J]．Neurol Med Chir(Tokyo)，2015，55(3)：189-193．

[4] Banecka-Majkutewicz Z，Sawula W，Kadzinski L，et al．Homocysteine，heat shock proteins，genistein and vitamins in ischemic stroke--pathogenic and therapeutic implications[J]．Acta Biochim Pol，2012，59(4)：495-499．

[5] Ganguly P，Alam SF．Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease[J]．Nutr J，2015，14：6．

[6] Sobczynska-Malefora A，Cutler J，Rahman Y．Elevated homocysteine with pseudo-homozygosity for MTHFR677T as predisposing factors for transient ischemic attacks：a case report[J]．Metab Brain Dis，2016，31(5)：1 205-1 208．

[7] Kim YJ，Lee JK，Ahn S H，et al．Nonatheroscleotic Isolated Middle Cerebral Artery Disease May Be Early Manifestation of Moyamoya Disease[J]．Stroke，2016， 47(9)：2 229-2 235．

[8] van Diemen-Steenvoorde R，van Nieuwenhuizen O，de Klerk JB，et al．Quasi-moyamoya disease and heterozygosity for homocystinuria in a five-year-old girl[J]．Neuropediatrics，1990，21(2)：110-112．

[9] Cerrato P，Grasso M，Lentini A，et al．Atherosclerotic adult Moya-Moya disease in a patient with hyperhomocysteinaemia[J]．Neurol Sci，2007，28(1)：45-47．

[10] Jiang T，Perry A，Dacey RJ，et al．Intracranial atherosclerotic disease associated with moyamoya collateral formation：histopathological findings[J]．J Neurosurg，2013，118(5)：1 030-1 034．

[11] Touboul PJ，Labreuche J，Bruckert E，et al．HDL-C，triglycerides and carotid IMT：a meta-analysis of 21，000 patients with automated edge detection IMT measurement[J]．Atherosclerosis，2014，232(1)：65-71．

[12] Rafieian-Kopaei M，Setorki M，Doudi M，et al．Atherosclerosis：process，indicators，risk factors and new hopes[J]．Int J Prev Med，2014，5(8)：927-946．

[13] Suzuki J，Takaku A．Cerebrovascular "moyamoya" disease．Disease showing abnormal net-like vessels in base of brain[J]．Arch Neurol，1969，20(3)：288-299．

[14] Mugikura S，Takahashi S，Higano S，et al．Predominant involvement of ipsilateral anterior and posterior circulations in moyamoya disease[J]．Stroke，2002，33(6)： 1 497-1 500．

[15] Kato H，Shimosegawa E，Oku N，et al．Cerebral hemodynamics and oxygen metabolism in patients with mo-yamoya syndrome associated with atherosclerotic steno-occlusive arterial lesions[J]．Cerebrovasc Dis，2008，26(1)：9-15．

[16] Tanaka M，Sakaguchi M，Kitagawa K．Mechanism of moyamoya vessels secondary to intracranial atherosclerotic disease：angiographic findings in patients with middle cerebral artery occlusion[J]．J Stroke Cerebro-vasc Dis，2012， 21(5)：373-378．

[17] Zhang D，Yu LB，He H，et al．More precise imaging analysis and diagnosis of moyamoya disease and moyamoya syndrome using high-resolution magnetic resonance imaging[J]．World Neurosurg，2016，96：252-260．

(收稿2016-11-29)

R743.3

A

1673-5110(2017)06-0040-04

△通訊作者：彭濤，Email：realptdq@126.com