肝素鈉持續泵入治療急性腦梗死的療效及超敏C反應蛋白的變化

黃 偉 滕海英 毛媛媛

1)河南大學第一附屬醫院神經內科 開封 475100 2)新疆建設兵團第十三師紅星醫院 哈密 839000

肝素鈉持續泵入治療急性腦梗死的療效及超敏C反應蛋白的變化

黃 偉1)滕海英2)毛媛媛2)

1)河南大學第一附屬醫院神經內科 開封 475100 2)新疆建設兵團第十三師紅星醫院 哈密 839000

目的 探討肝素鈉持續微量泵入抗凝治療急性腦梗死的療效及與hs-CRP動態變化的關系。方法 采用隨機對照的前瞻性研究方法，選擇發病48 h內入院的腦梗死患者126例，隨機分為治療組和對照組。治療組62例采用肝素鈉首劑20～30 mg生理鹽水稀釋10 mL靜注后每8 h 50 mg加生理鹽水50 mL靜脈泵入，根據每 8 h復查APTT的變化調整劑量，逐漸減量持續72～96 h；對照組給予常規治療，觀察比較2組治療3 d和10 d神經功能缺損程度NIHSS評分和hs-CRP；隨訪30 d，比較2組日常生活質量Barthel指數，記錄不良事件。結果 治療組總有效率(83.8%)明顯高于對照組(65.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組hs-CRP與降低幅度明顯高于對照組(P<0.01)，Barthel指數明顯優于對照組(P<0.05)。結論 肝素鈉持續微量靜脈泵入可顯著減輕急性腦梗死患者的神經功能缺損程度，并與肝素鈉抗炎作用相關，增加治愈率，提高患者的遠期生活質量，出血風險并未增高。

急性腦死梗；肝素鈉；NIHSS；hs-CRP；Barthel指數

腦梗死急性期有效治療是降低病死率和致殘率的基礎，超急性期的血管再通治療因其確切的療效在國內外指南中均為1級證據A級推薦[1]，但其嚴格的時間窗和技術因素限制了臨床應用，而抗凝治療不作為推薦方法重要因素是潛在的出血風險和血小板減少癥。本文采用肝素鈉微量泵入，同時監測APTT調整劑量，同時監測hs-CRP變化觀察肝素鈉抗炎作用與療效的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入標準 (1)首次發病，且發病后48 h內入院的急性腦梗死患者。(2)臨床癥狀和體征需符合 WHO 關于腦卒中的定義(包括一組具有突然發病或急驟發病的局灶性或全腦性大腦神經功能障礙的臨床癥狀和體征，并持續24 h或以上臨床癥狀的神經系統異常表現)。(3)病例均經 CT 或 MRI 掃描證實，并分型為缺血性腦卒中，排除動靜脈溶栓患者。(4)年齡40～<80歲。(5)愿意參與本研究并簽署知情同意書。

1．2 排除標準 (1)蛛網膜下腔出血、短暫性腦缺血發作、腦出血、腫瘤性與血液病引起的出血和梗死。(2)所有患者近期內(3個月)無急性創傷、感染及風濕等炎癥性疾病史。(3)近期內無重大手術和內臟出血史。(4)近期內(3個月)服用炎癥抑制藥物和(或)免疫抑制劑者。(5)孕產婦。(6)嚴重肝、腎疾病患者。(7)NIHSS評分>25分或昏迷患者。

1．3 基本資料收集 2014-03-2015-07共收集入院48 h內發病確診急性腦梗死患者126例，均資料完整且符合納入標準，隨機分為治療組62例，對照組64例。(1)收集內容：包括患者姓名、年齡、性別、發病時間、入院時間、既往史(包括高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史)、實驗室指標[包括 hs-CRP、纖維蛋白原(FIB)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、卒中類型、入院時神經功能評分(NIHSS 評分)、并發癥、入院治療后10 d和30 d隨訪時Barthel指數評估生活質量。(2)收集方法：采用 Excel 2003 建立數據庫，用于對所有入組病例完成入院 hs-CRP、NIHSS評分及其他臨床資料的收集、錄入。調查表設計是結合本研究內容自行修改完成。2組治療前基本資料對比，差異無統計學意義(P>0.5)具有可比性。見表1。

表1 2組基本資料對比

注：2組率的比較用交叉表格的卡方檢驗，2組資料中hs-CRP、FIB、NIHSS評分為非正態分布，表中以*表示，比較采用非參數檢驗(得出的統計量為Z值)，年齡、中性粒細胞、TG、LDL-C 為正態性分布資料，表示為均數±標準差，2組比較采用成組t檢驗(得出的統計量為t值)

1．4 治療方法 對照組采取常規的治療方法，給予阿托伐他汀、阿司匹林、血栓通、依達拉奉及對癥處理。治療組在采取常規方法的同時，給予肝素鈉持續微量泵入，首劑20～30 mg生理鹽水10 mL稀釋靜推15 min，繼續用50 mg生理鹽水稀釋50 mL泵入8 h，每次更換藥液前復查APTT調整泵入速度，控制在正常值2倍以內，逐漸減量至100 mg/d，持續72～96 h停用，根據病情需要改為低分子肝素皮下注射和繼續常規治療。

1．5 觀察指標 (1)記錄2組治療前及治療后第3、10、30天的NIHSS 評分和治療后10 d及30 d Barthel 指數。(2)2組患者接受治療后，分別于第3、10天空腹抽取靜脈血4 mL，通過速率免疫比濁法檢測2組血清中超敏C 反應蛋白(hs-CRP正常值<3.0 mg/L)的濃度。

1．6 療效標準 評價標準：(1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；(2)顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；(3)進步：功能缺損評分減少18%～45%；(4)無變化：功能缺損評分減少或增加17%以內；(5)惡化：功能缺損評分增加18%以上或死亡。Barthel 指數評價：0～20分，極嚴重功能缺陷；25～45分，嚴重功能缺陷；50～70分，中度功能缺陷；75～95分，輕度功能缺陷；100分，日常生活活動自理。

2 結果

2．1 2組NIHSS 評分及療效比較 見表2、表3。

2．2 2組第10、30 天 Barthel 指數對比 見表4。

表2 2組治療后3 d、10 d、30 d NIHSS評分比較

注：2組數據經檢驗不服從正態分布，采用非參數檢驗

表3 2組治療后10 d療效比較 (n)

表4 2組Barthel指數對比

2．3 2組治療后第3、10天復查hs-CRP結果對比 見表5。

表5 2組血清超敏C 反應蛋白比較

注：2組數據經檢驗不服從正態分布，采用非參數檢驗

2．4 不良反應 治療組進食時牙齦少量出血2例，受壓部位皮下出血點1例，搬動患者時擠壓部位皮下瘀斑1例，均未影響治療。2組患者均未出現癥狀性顱內出血及內臟出血，復查血常規血小板均未見明顯異常。

3 討論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的基本病因，經大量研究證實，炎癥貫穿于缺血性腦卒中的動脈粥樣硬化階段及急性發病的全過程[2-3]。國內外學者研究員發現，急性腦梗死后血清中CRP的水平還與梗死面積呈正相關[4-5]，原因可能是嚴重的腦梗死患者常有較為嚴重的動脈粥樣硬化基礎，或是急性腦梗死后因應激性血糖升高等，進一步損害腦組織，產生更為強烈的炎癥反應，進一步使血清 hs-CRP 濃度升高。而抗炎治療能否減輕腦組織炎癥，起到一定的腦保護作用目前研究較少，本文結果顯示，hs-CRP早期顯著下降，同時神經缺損評分下降幅度明顯高于對照組，與hs-CRP下降幅度呈正相關。

肝素鈉具有很好的抗炎特性[7]。同時，基礎實驗證實[8]，肝素鈉能夠抑制缺血性腦損傷過程的炎癥反應，具有腦保護作用，缺血性腦卒中早期的病理生理變化涉及多個方面，在血栓進展期迅速阻止血栓形成是最有效的治療方案，超早期靜脈或動脈溶栓就是根據這一理論建立的[6]，而對于失去溶栓機會的大多數缺血性腦梗死患者，臨床缺少直接有效的治療方案，多以抗血小板、改善側支循環、神經保護劑和中藥治療。肝素鈉具有抗凝作用，能夠防止血栓持續增大，改善大腦內微循環障礙，增加大腦供血量，王志勇等[9]近8年來應用普通肝素微量持續靜脈給藥早期治療急性腦梗死數千例的臨床觀察結果顯示該療法是比較安全的。李桂英及王明等[10-11]研究顯示，與皮下注射低分子肝素相比，普通肝素微量持續泵入在治愈率上更高、更顯著，且復發率較低，出血發生率也未增加。

綜上，采用肝素鈉首劑靜注后持續微量靜脈泵入給藥的方法較間斷靜滴給藥能快速達到肝素化，且血藥濃度恒定，定期監測 APTT調整肝素的用量，是判定肝素鈉抗凝時能否達肝素化和預防不良事件發生的關鍵。本研究結果顯示，該療法不但可有效改善神經功能，又可減少出血事件的發生率，改善患者的遠期生活質量，因療程僅72～96 h，復查血常規無血小板明顯降低，所以，規范的肝素鈉微量持續抗凝治療療效確切，安全可靠，值得臨床進一步深入研究。

[1] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經科雜志，2015，48(4)：246-257．

[2] Denes A，Drake C，Stordy J，et al．Interleukin-1 mediates neuroinflammatory changes associated with diet-induced atherosclerosis[J]．J Am Heart Assoc，2012，1(3)：e002 006．

[3] Williams KJ，Feig JE，Fisher E A．Rapid regression of atherosclerosis：insights from the clinical and experimental literature[J]．Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2008，5(2)：91-102．

[4] Ormstad H，Aass H C D，Lund-Srensen N，et al．Serum levels of cytokines and C-reactive protein in acute ischemic stroke patients，and their relationship to stroke lateralization，type，and infarct volume[J]．J Neurol，2011，258(4)：677-685．

[5] 顧麗琴，沈云華．腦梗死患者血清超敏C 反應蛋白的動態觀察及其與病情關系的研究[J]．臨床和實驗醫學雜志，2013，12(20)：1 660-1 661．

[6] 李建生，劉敬霞．關于急性腦梗死溶栓治療研究中的幾個關鍵問題[J]．中國危重病急救醫學，2007，19：插1．

[7] 孫佳鳳，蔣婷婷，邱曉東，等．肝素抗炎作用的研究進展[J]．東南大學學報：醫學版，2014，33(6)：798-802.

[8] 張在強，龍潔．肝素在急性缺血性卒中的應用前景[J]．國外醫學腦血管疾病分冊，2001，9(1)：42-43．

[9] 王志勇，王利春，戈杰英，等．普通肝素為主聯合治療急性腦梗死優化方案臨床研究[J]．河北醫藥，2010， 23(32)：3 285-3 286．

[10] 李桂英．普通肝素微量持續泵入對進展性腦梗死患者神經功能缺損程度的改善作用[J]．中國繼續醫學教育，2015，7(5)：41-42．

[11] 王明，趙曉玲，陳建明，微量泵持續輸注肝素鈉治療進展性腦梗死的臨床療效[J]．中國實用神經疾病雜志，2015，18(21)：61-62．

(收稿2016-10-28)

The curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein

HuangWei*，TengHaiying，MaoYuanyuan

*DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversity，Kaifeng475100，China

Objective To explore curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein．Methods We used randomized prospective method in our study．After selecting 126 patients with acute cerebral stroke within 48 hours of onset，we divided them into study group and control group．Sixty-two patients in the study group firstly received intravenous heparin with initial dose of 20 to 30 mg which was diluted by 10 mL of normal saline and then received continuously intravenous pumping of 50 mg of heparin diluted by 50 mL of normal saline every eight hours．The dosage was adjusted based on the change of APTT value which was reexamined every eight hours and was gradually reduced in order to last for 72 to 96 hours．And the control group received routine therapy．Three and ten days later we observed neurological function deficit scores and the level of hs-CRP，and thirty days after following up we recorded Barthel index and adverse events．Results Total effective rate in treatment group(83.8%) was obviously higher than 65.6% in control group，and the difference had statistical significance(P<0.05)．The treatment group showed higher hs-CRP level and more changes than the control group(P<0.05)．After thirty days，the treatment group made better progress in Barthel index(P<0.01)．Conclusion Continuously pumping of heparin which may be related with anti-inflammatory action，can effectively relieve neurological function deficits，increase improvement rate and improve long-term quality of life without an increase in bleeding risk in acute cerebral stroke patients．

Acute cerebral infarction；Heparin；NIHSS；hs-CRP；Barthel index

R743.33

A

1673-5110(2017)06-0012-04