質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在銀杏葉片制粒工藝中的應(yīng)用（Ⅳ）：原料質(zhì)量波動(dòng)的影響及控制

崔向龍+徐冰+劉俊文+石國(guó)琳+史新元++喬延江

[摘要]原料質(zhì)量變異影響產(chǎn)品質(zhì)量一致性和臨床療效。該文以銀杏葉片高速剪切濕法制粒工藝（HSWG）為研究對(duì)象，收集不同廠家和批次的銀杏葉提取物和輔料微晶纖維素，模擬原料波動(dòng)。實(shí)時(shí)記錄濕法制粒過(guò)程扭矩，分析濕軟材黏著力。結(jié)合物理指紋圖譜，考察原料粉末物理質(zhì)量變異對(duì)顆粒中間體粉體學(xué)性質(zhì)的影響。根據(jù)濕法制粒Regime map理論，通過(guò)無(wú)量綱參數(shù)計(jì)算，判斷銀杏葉片HSWG中顆粒的潤(rùn)濕與成核處于機(jī)械分散區(qū)，顆粒收率和顆粒粒徑分布曲線表明該區(qū)域過(guò)程輸出的不穩(wěn)定性。采用正交偏最小二乘（OPLS）法建立18批原料粉末粉體學(xué)性質(zhì)和和銀杏葉顆粒中值粒徑（D50）的關(guān)聯(lián)模型，以變量投影重要性（VIP）篩選原料關(guān)鍵物料屬性（CMAs）。結(jié)果表明原料粉末吸濕性、休止角、豪斯納比、卡爾指數(shù)、D10、干燥失重影響顆粒粒度。進(jìn)一步將銀杏葉顆粒壓制成片，并測(cè)定片劑抗張強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)原料質(zhì)量波動(dòng)未導(dǎo)致片劑機(jī)械強(qiáng)度的降低，銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間和過(guò)程設(shè)計(jì)空間穩(wěn)健可靠，可有效應(yīng)對(duì)原料質(zhì)量波動(dòng)。

[關(guān)鍵詞]關(guān)鍵物料屬性； 質(zhì)量一致性； 銀杏葉片； 模式地圖； 扭矩曲線

[Abstract]Raw materials′ quality variation could affect the quality consistency of product and the clinical efficacy In this paper， the high shear wet granulation （HSWG） process of the ginkgo leaf tablet was taken as the research object Ginkgo biloba extracts and excipients microcrystalline cellulose collected from various sources and batches were used to simulate raw materials′ quality variation Realtime torque was recorded to analyze the viscosity of the wetting mass， and then by combining with physical fingerprint， the impact of physical quality variation of powders on granule properties could be investigated Based on regime map thesis， whether the granules′ nucleation mode was in mechanical dispersion regime was determined by calculating dimensionless parameters， which would lead to the unstable output in considerations of granule yield ratio and particle size distribution （PSD） curve The orthogonal partial least square （OPLS） model was adopted to build the relationship between the micromeritic properties and the mediangranule size （D50） of Ginkgo biloba granules and then the critical material attributes （CMAs） were screened by variable importance in the projection （VIP） indexes The results demonstrated that the properties of powders including hygroscopicity， angle of repose， Hausner ratio， Carr index， D10 and loss on drying affected the granule size Besides， Ginkgo biloba granules were compressed into tablets In view of tensile strength analysis， the raw materials′ quality variation did not result in decrease of tensile strength of the ginkgo leaf tablets The design space of critical quality attributes （CQAs） and the process design space which could cope with raw materials′ quality variation were proved to be robust

[Key words]critical material attributes； quality consistency； ginkgo leaf tablet； regime map； torque curve

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）[12]理念強(qiáng)調(diào)對(duì)過(guò)程透徹的理解，通過(guò)對(duì)原料、工藝過(guò)程、以及產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的系統(tǒng)研究，來(lái)提高過(guò)程的可控性。其中，原料質(zhì)量屬性研究是系統(tǒng)QbD研究的重要組成部分，科學(xué)的產(chǎn)品工藝設(shè)計(jì)需理解原料的物理、化學(xué)、生物、生物藥劑性質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過(guò)建立原料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和工藝設(shè)計(jì)空間，使產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQA）符合預(yù)期目標(biāo)。

中成藥制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)實(shí)踐中多強(qiáng)調(diào)工藝的控制，忽略了原料質(zhì)量波動(dòng)的影響[3]。本文以銀杏葉片成型工藝為載體，包括預(yù)混、制粒、干燥、整粒、壓片和包衣工序。收集不同來(lái)源或同來(lái)源不同批次的銀杏葉提取物，以及作為片劑填充劑的微晶纖維素，模擬原料和輔料質(zhì)量波動(dòng)，分析原輔料物理性質(zhì)變異對(duì)銀杏葉顆粒中間體粉體學(xué)性質(zhì)和片劑機(jī)械強(qiáng)度的影響。在銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間[4]和過(guò)程設(shè)計(jì)空間[5]的基礎(chǔ)上，探討依據(jù)原料性質(zhì)優(yōu)化工藝參數(shù)降低關(guān)鍵物料屬性（critical material attributes，CMA）的影響，確保質(zhì)量一致性。

1材料

銀杏葉提取物和微晶纖維素來(lái)源見(jiàn)表1，低取代羥丙基纖維素（日本信越化學(xué)工業(yè)株氏會(huì)社，批號(hào)4081309），羧甲基淀粉鈉（臺(tái)灣永日化學(xué)工業(yè)股份有限公司，批號(hào)SSG0014065），氫氧化鋁（石家莊五岳制藥廠，批號(hào)15120101），硬脂酸鎂（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20121010），無(wú)水乙醇（北京化工廠，批號(hào)20160504）。

高速剪切濕法制粒機(jī)（SHK4A，西安潤(rùn)天制藥機(jī)械有限公司），旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（ZP10，上海信源制藥機(jī)械有限公司），三維混合機(jī)（ZNW10，北京興時(shí)利和科技發(fā)展有限公司），振蕩篩（ZNS300，北京興時(shí)利和科技發(fā)展有限公司），振實(shí)密度儀（HY100，丹東市皓宇科技有限公司），干法圖像粒度粒形分析儀（BT2900，丹東百特儀器有限公司），粉末流動(dòng)性

2原理與方法

21銀杏葉片制備過(guò)程描述銀杏葉片制劑處方見(jiàn)表2。采用高速剪切濕法制粒工藝制備銀杏葉顆粒，由過(guò)程設(shè)計(jì)空間確定制粒參數(shù)為黏合劑用量40 mL、濕混時(shí)間410 min、濕混攪拌槳轉(zhuǎn)速37360 r·min-1，制粒過(guò)程實(shí)時(shí)記錄攪拌槳扭矩變化。保持濕法制粒參數(shù)和制劑處方藥輔比例不變，改變主藥銀杏葉提取物和填充劑微晶纖維素的廠家和批次，分析原料質(zhì)量波動(dòng)時(shí)制粒行為的差異。終混后顆粒以相同壓片參數(shù)壓片：12號(hào)沖模，最大主壓力55 kN，預(yù)壓厚度28 mm，壓片厚度24 mm，旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速12 r·min-1，制備片劑（素片）密封遮光保存。

22成核模式地圖理論在高速剪切濕法制粒工藝中，顆粒成長(zhǎng)包括潤(rùn)濕與成核、成長(zhǎng)與致密化、磨損與破碎3個(gè)階段，其中潤(rùn)濕和成核是濕法制粒過(guò)程的開(kāi)端。成核階段存在2個(gè)重要競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程：噴霧液滴接觸粉末床速率與粉末床重新暴露在噴霧區(qū)域速率的競(jìng)爭(zhēng)，和液滴完全滲透粉末床速率與被潤(rùn)濕粉末床重新回到噴霧區(qū)域速率的競(jìng)爭(zhēng)，這2個(gè)競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程用無(wú)量綱參數(shù)Ψa和τp分別表示[6]。

其中，tp表示液體完全滲入粉體的時(shí)間，tc表示粉體循環(huán)回到液體噴霧區(qū)域的時(shí)間。

基于無(wú)量綱參數(shù)參數(shù)Ψa和τp建立成核階段的模式地圖（regime map），見(jiàn)圖1。在成核模式地圖中，Litster等[7]根據(jù)Ψa和τp的大小劃分了3個(gè)區(qū)域：液滴控制區(qū)、中間水平區(qū)和機(jī)械分散區(qū)。在液滴控制區(qū)，每一滴黏合劑即形成一個(gè)顆粒核。中間水平區(qū)，由于液滴的聚集作用，隨著顆粒核數(shù)量不斷增加，顆粒核的粒徑分布也增大。機(jī)械分散區(qū)，顆粒核表面過(guò)強(qiáng)的聚集作用引起結(jié)塊，需要機(jī)械外力予以消除。

23無(wú)量綱參數(shù)的測(cè)算方法粉體在制粒機(jī)中的流動(dòng)模式為牽拉旋轉(zhuǎn)模式，處于牽拉旋轉(zhuǎn)區(qū)的粉體表面穩(wěn)定，粒子表面運(yùn)動(dòng)速度約為攪拌槳葉尖速度的10%[8]。工藝參數(shù)設(shè)置中，濕混攪拌槳轉(zhuǎn)

速37360 r·min-1，槳葉半徑95 mm，故公式（1）和（3）中粉末床表面粒子運(yùn)動(dòng)線速度v=2×π×01×3736×0095/60=0371 5 m·s-1，粉體循環(huán)回到液體噴霧區(qū)域的時(shí)間tc=60×10/3736=16 s。

噴霧裝置以噴霧壓力02 MPa，流速440 mL·s-1，噴嘴噴射角度53°，噴霧寬度93 cm將40%乙醇加入制粒鍋內(nèi)。采用DP02滴譜儀測(cè)算液滴直徑：背景采樣持續(xù)時(shí)間設(shè)置為5 s，樣品采樣持續(xù)時(shí)間為1 s，測(cè)試次數(shù)設(shè)置為5次。

取LED攝影燈采光，將預(yù)混物料平鋪于潔凈的表面皿上厚度約5 cm，將已注入40%乙醇的吸管懸空于粉末床上約2 cm，滴下黏合劑一滴，以2F01高速攝像機(jī)連續(xù)捕捉液滴滲透入粉末床的動(dòng)態(tài)過(guò)程，待液滴完全滲透入粉末時(shí)截止。采用高速圖像采集軟件（2F01 Revealer Windows Server）解析照片，計(jì)算滲透時(shí)間tp，每個(gè)過(guò)程測(cè)試3次，取平均值。集成處方變量和過(guò)程變量計(jì)算無(wú)量綱參數(shù)Ψa和τp。

24粉末、顆粒中間體和片劑表征銀杏葉提取物和輔料表征方法參考文獻(xiàn)[9]，銀杏葉顆粒中間體表征和物理指紋譜構(gòu)建方法參考文獻(xiàn)[10]。采用抗張強(qiáng)度（tensile strength，TS）表征片劑機(jī)械性能，TS計(jì)算公式如下。

其中，P為藥片破碎力（N），采用YDⅡ型片劑硬度儀測(cè)定；D為藥片直徑（mm），T為藥片厚度（mm），均采用547401型厚度計(jì)測(cè)定。每批銀杏葉片隨機(jī)選取3片進(jìn)行TS測(cè)試，并取平均值。

25統(tǒng)計(jì)分析以銀杏葉提取物和微晶纖維素的15個(gè)物理質(zhì)量指標(biāo)為自變量，以制得的銀杏葉顆粒中值粒徑（D50）為因變量，將自變量數(shù)據(jù)均值標(biāo)準(zhǔn)化處理后，采用SIMCAP（version 120，瑞典Umetrics公司）軟件建立反映“原料顆粒”性質(zhì)之間關(guān)系的正交偏最小二乘（OPLS）模型。

3結(jié)果與討論

31制粒過(guò)程扭矩曲線扭矩是衡量槳葉旋轉(zhuǎn)所需能量的量度。黏合劑加入粉末床誘導(dǎo)提取物粉末自身黏性，濕軟材對(duì)槳葉旋轉(zhuǎn)的阻力也會(huì)隨內(nèi)聚力的變化而變化。濕法制粒中的內(nèi)聚力由液體在固體粒子間空隙產(chǎn)生的架橋作用而形成，其強(qiáng)度取決于黏合劑表面張力、潤(rùn)濕角以及粒子間空隙等因素。不同批次輔料和銀杏葉提取物扭矩曲線見(jiàn)圖2，預(yù)混階段扭矩?zé)o變化，伴隨黏合劑的加入，粒子間空隙液體飽和度增加，毛細(xì)管、索帶等液體架橋內(nèi)聚力和濕顆粒張力增加，扭矩發(fā)生波動(dòng)。不同廠家微晶纖維素和銀杏葉提取物的扭矩變化存在差異，相同廠家不同批次銀杏葉提取物扭矩變化相似。濕軟材黏著力越大，扭矩值越高波動(dòng)越劇烈。原料變異時(shí)不同批次黏壁率（wall deposition ratio，%WD）見(jiàn)圖3。以輔料發(fā)生質(zhì)量波動(dòng)時(shí)為例，輔料MT和AH批次的濕軟材黏性低，黏壁率小，扭矩變化平穩(wěn)。相反，輔料XHC和SH批次的濕軟材黏壁率大，扭矩值較高，且波動(dòng)劇烈。由此可見(jiàn)，原料變異會(huì)呈現(xiàn)出不同的濕軟材物理性質(zhì)和藥物輔料兼容性。

32顆粒物理指紋譜采用物理指紋譜綜合評(píng)價(jià)顆粒中間體粉體學(xué)性質(zhì)，見(jiàn)圖4。運(yùn)用夾角余弦方法比較不同批次顆粒物理質(zhì)量指標(biāo)與參比組（主藥ZBC1，輔料CW）顆粒的相似度。輔料變異（輔料變異組）時(shí)顆粒物理指紋譜相似度在885%～994%，主藥變異（銀杏葉提取物變異組）時(shí)顆粒物理指紋譜相似度在870%～999%，各批次顆粒粉體學(xué)性質(zhì)存在差異。此外，銀杏葉提取物來(lái)源相同批次不同時(shí)相似度在940%～999%，表明主藥批次差異非影響質(zhì)量一致性的主導(dǎo)因素。

各批次顆粒的可壓縮性能良好，其中輔料變異組參數(shù)指數(shù)（index of parameter，IP）在050～069，參數(shù)輪廓指數(shù)（index of parametric profile，IPP）和良好可壓性指數(shù)（index of good compression，IGC）分別在518～585，504～570。銀杏葉提取物變異組IP在044～0625，IPP和IGC分別在507～622，493～606，可壓性評(píng)價(jià)參數(shù)基本在可接受范圍（IP>05，IPP和IGC均≥5）。并且可壓性評(píng)價(jià)參數(shù)IP，IPP和IGC參數(shù)的RSD分別為1143，564，564，顆粒可壓縮性能差異性小，原料質(zhì)量波動(dòng)未導(dǎo)致銀杏葉顆粒可壓縮性能的降低。

33成核模式地圖分析當(dāng)無(wú)量綱參數(shù)較大，液滴覆蓋粉末床的速率大于粉末暴露在噴霧區(qū)域速率，成核模式落入模式地圖的機(jī)械分散區(qū)（無(wú)量綱參數(shù)ψa或τp大于1），黏合劑在噴霧區(qū)域黏結(jié)，過(guò)度制粒和液滴分布不均勻現(xiàn)象易出現(xiàn)。本研究中，采用噴霧裝置投送黏合劑，液滴直徑小，且體積流量大，

過(guò)量黏合劑富集在噴霧區(qū)域粉末床表面導(dǎo)致團(tuán)塊率和細(xì)粉率高。批次間顆粒收率在433%～794%，團(tuán)塊率和細(xì)粉率分別在19%～434%，104%～350%，見(jiàn)表3。粒子在潤(rùn)濕與成核過(guò)程依賴外加機(jī)械力切割濕軟材，攪拌槳扭矩發(fā)生變化，核粒徑分布變寬。在機(jī)械分散區(qū)，過(guò)程工藝輸出波動(dòng)大，粒子間黏連和碰撞，原料質(zhì)量波動(dòng)形成了累積粒度分布差異，見(jiàn)圖5。

34關(guān)鍵物料屬性辨識(shí)顆粒初始粒度是影響壓縮物機(jī)械強(qiáng)度最重要的性質(zhì)[11]，本文采用多變量統(tǒng)計(jì)建模方法分析原料粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)顆粒中值粒徑D50的影響，由OPLS模型校正決定系數(shù)R（x）2=0869，預(yù)測(cè)決定系數(shù)R（y）2=0669和交叉驗(yàn)證決定系數(shù)Q2=0507確定原料性質(zhì)和顆粒中值粒徑D50存在相關(guān)性。

提取OPLS模型各自變量的回歸系數(shù)，見(jiàn)圖6，顆粒的中值粒徑與原料D50、松裝密度（Da）、振實(shí)密度（Dc）、相對(duì)均齊度指數(shù)（Iθ）、休止角（α）、干燥失重（%HR）呈正相關(guān)，與原料D10、D90、粒徑< 50 μm百分比（%Pf）、豪斯納比（IH）、顆粒間孔隙率（Ie）、卡爾指數(shù)（IC）、內(nèi)聚力指數(shù)（Icd）、吸濕性（%H）呈負(fù)相關(guān)。結(jié)合變量投影重要性（variable importance in the projection，VIP）指數(shù)評(píng)價(jià)各自變量重要程度，見(jiàn)圖7。由VIP排序圖可知%H，α，IH，IC，D10，%HR的VIP均大于1，為原料性質(zhì)CMA。原料粉末吸濕性小，黏合劑加入粉末床中不易結(jié)塊，液體均勻分布促進(jìn)粒子聯(lián)合成長(zhǎng)。原料含水量高，粒子內(nèi)孔隙液體飽和度增加，會(huì)增加顆粒的抗張強(qiáng)度，使顆粒能夠經(jīng)受攪拌槳和剪切槳的機(jī)械作用[12]，粒度增大。原料粉末易于壓實(shí)，且粒度小，粒子間距離減小，黏合劑滲透入空隙利于聚集合并。粉末流動(dòng)性差，比表面積越大，表面粗糙，黏合劑涂布在粉體粒子表面，增加了粒子間聚集的可能性。

35銀杏葉片TS分析和控制在前期實(shí)驗(yàn)中，建立了銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間，銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性與銀杏葉片抗張強(qiáng)度之間的關(guān)系

由制得的18批顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定片劑抗張強(qiáng)度的預(yù)測(cè)值，將顆粒壓縮成片測(cè)試抗張強(qiáng)度獲得實(shí)測(cè)值，見(jiàn)圖8。銀杏葉片抗張強(qiáng)度實(shí)測(cè)值和由公式（5）預(yù)測(cè)值相近，銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間的預(yù)測(cè)精度良好。銀杏葉片抗張強(qiáng)度實(shí)測(cè)值分布在032～050 N·mm-2，維持在預(yù)定目標(biāo)范圍（030～060 N·mm-2）內(nèi)。原料質(zhì)量波動(dòng)導(dǎo)致顆粒粉體學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，且粒子成核模式落入成核不利的機(jī)械分散區(qū)，粒徑分布變寬，顆粒中間體所壓片劑繼續(xù)維持在可接受范圍，基于過(guò)程設(shè)計(jì)空間優(yōu)選出的制粒工藝穩(wěn)健可靠，可抵御制粒過(guò)程輸入擾動(dòng)，降低過(guò)程失敗風(fēng)險(xiǎn)。

在壓縮成型過(guò)程，銀杏葉片的質(zhì)量?jī)?yōu)良受制于原料質(zhì)量波動(dòng)對(duì)片劑機(jī)械強(qiáng)度影響，不同來(lái)源不同批次原料性質(zhì)差異客觀存在，結(jié)合顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)空間和過(guò)程設(shè)計(jì)空間調(diào)整參數(shù)，可實(shí)現(xiàn)從原料源頭完成質(zhì)量的設(shè)計(jì)賦予。此外，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)

依據(jù)成核模式地圖優(yōu)化濕法制粒參數(shù)，將潤(rùn)濕與成核模式落入中間水平區(qū)和液滴可控區(qū)，如增加攪拌槳轉(zhuǎn)速和降低黏合劑加入速率等，顆粒收率提高，粒徑分布寬的現(xiàn)象得以改善[13]，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)銀杏葉片濕法制粒工藝的前饋控制。

4結(jié)論

本研究以銀杏葉片制備過(guò)程為研究對(duì)象，改變制劑處方中銀杏葉提取物和微晶纖維素廠家和種類模擬原料質(zhì)量波動(dòng)，運(yùn)用扭矩曲線、物理指紋譜等手段分析原料質(zhì)量波動(dòng)對(duì)顆粒性質(zhì)的影響，并結(jié)合多變量建模方法確定關(guān)鍵物料屬性。結(jié)果表明原料質(zhì)量波動(dòng)形成了顆粒中間體的粉體學(xué)性質(zhì)差異。

由銀杏葉片TS分析結(jié)果可知原料導(dǎo)致片劑抗張強(qiáng)度變化的RSD 為1231。根據(jù)前期研究，保持處方不變，工藝導(dǎo)致片劑抗張強(qiáng)度變化在003～052 N·mm-2，RSD為5428，生產(chǎn)工藝對(duì)質(zhì)量一致性的影響相對(duì)較大。基于設(shè)計(jì)空間的質(zhì)量一致性控制約束原料和工藝波動(dòng)，過(guò)程設(shè)計(jì)空間的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)穩(wěn)健可靠。

中藥提取物粉末具有高黏性和低塑性的特點(diǎn)，原料性質(zhì)和過(guò)程工藝波動(dòng)造成粒子成核和成長(zhǎng)微環(huán)境的差異，進(jìn)而加劇對(duì)質(zhì)量一致性的影響。在中藥濕法制粒過(guò)程中需合理應(yīng)用顆粒成核和成長(zhǎng)階段模式信息，依據(jù)原料性質(zhì)在設(shè)計(jì)空間內(nèi)微調(diào)工藝參數(shù)，誘導(dǎo)粒子穩(wěn)定快速增長(zhǎng)。本文所采集的樣本有限，在后續(xù)試驗(yàn)中將著力擴(kuò)大原料變異源，分析關(guān)鍵物料屬性對(duì)高速剪切濕法制粒產(chǎn)物的影響機(jī)制，以期達(dá)到對(duì)銀杏葉片濕法制粒工藝穩(wěn)健優(yōu)化與控制。

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