肝臟脂肪變性對肝癌患者肝癌切除根治術安全性的影響

鄧中波,劉付寶 (安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥230001)

肝臟脂肪變性對肝癌患者肝癌切除根治術安全性的影響

鄧中波,劉付寶
(安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥230001)

目的 探討肝臟脂肪變性對肝癌患者肝癌切除根治術安全性的影響。方法 隨機抽取接受肝癌切除根治術的肝癌患者269例，其中肝臟無脂肪變性216例(A組)，輕度脂肪變性32例(B組)，中重度脂肪變性21例(C組)。分別就三組患者手術前臨床因素(性別、年齡、BMI、基礎疾病、血肌酐、白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時間、前清蛋白)，手術相關因素(切除肝段數、第一肝門阻斷率、第一肝門阻斷時間、手術時間、失血量、輸注紅細胞量),圍手術期的生化指標,并發癥發生概率及其嚴重程度,死亡概率,總住院時間、ICU住院時間等進行統計分析。結果 B、C組BMI高于A組(P均<0.05)；C組手術時間、失血量高于A、B組(P均<0.05)；C組術后肝臟功能指標明顯異常，且波動較大，與術前相比，P均<0.05，但與A組對比，P均﹥0.05；B、C組術后并發癥發生概率高于A組，但數據對比差異無統計學意義(P均>0.05)；A、B、C組術后病死率比較，P﹥0.05；C組總住院時間、ICU住院時間均長于A組(P均<0.05)；A、B組比較，P均<0.05；輸血及脂肪變性與手術并發癥相關[OR(95%CI)分別為13.04(4.77～34.97)、3.75(0.97～14.37),P均<0.05]。 結論 肝癌患者輕度脂肪肝對肝癌切除根治術安全性影響不大，而中重度脂肪肝會加大手術風險。

肝癌；肝癌切除根治術；肝臟脂肪變性;手術安全性分析

肝臟脂肪變性是多種因素作用下，肝臟代謝紊亂，肝細胞實質發生病變，脂肪過度積蓄的一種臨床病變。當脂肪含量占肝臟濕重的5%時即可以診斷為脂肪肝[1,2]。臨床上治療肝癌的主要方法是切除部分病變的肝臟，但鑒于脂肪肝患者的肝細胞已發生病變，與癌變細胞的界限不清，大量的脂肪蓄積會明顯增加手術難度，對手術安全造成威脅。眾多臨床研究[3]表明，肝臟的脂肪變性會嚴重影響肝臟切除術的手術進程，增加手術風險，影響術后患者的恢復。本研究中，我們對接受肝癌切除根治術的269例患者的臨床資料進行回顧性分析，探討了術前肝臟脂肪變性程度對手術安全性的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選取2010年11月～2015年12月本院接受肝癌切除根治術的患者269例，均經病理檢查確診。納入標準:未接受過放化療治療，首診為肝癌，肝功能Child評級A級，未進行過肝臟切除手術[4，5]；肝段切除不超過3個;患者臨床病理資料完整。排除標準:接受過放化療等治療;切除超過3個肝段; 臨床病理資料欠缺。根據HE染色結果，其中肝臟無脂肪變性(發生脂肪變的肝細胞總數不超過肝細胞總數的5%)216例(A組)，輕度脂肪變性(脂肪變細胞總數不超過肝細胞總數的30%)32例(B組)，中重度脂肪變性(脂肪變細胞總數占肝細胞總數的比例在30%～60%即中度脂肪變性，超過60%即為重度脂肪變性)21例(C組)。

1.2 研究方法 分別就三組患者手術前臨床因素[性別、年齡、BMI、基礎疾病、血肌酐(sCr)、白蛋白(ALB)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、凝血酶原時間(PT)、前清蛋白]，手術相關因素(切除肝段數、第一肝門阻斷率、第一肝門阻斷時間、手術時間、失血量、輸注紅細胞量，圍手術期的生化指標,并發癥發生概率及其嚴重程度,死亡概率,住院總時間、ICU住院時間等進行統計分析。并發癥的分級標準參照文獻[6]評價。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析。其中計量資料比較采用方差分析，兩個單因素數據對比采用LSD-t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術前BMI及生化指標比較 A、B、C組BMI分別為(22.5±3.2)、(24.4±3.0)、(24.4±3.5)kg/m2，A組低于B、C組(P均<0.05)。sCr分別為(71.3±13.3)、(75.2±14.9)、(70.3±17.1)μmol/L，ALB分別為(39.70±4.10)、(41.00±5.60)、(40.60±5.10)g/L，ALT分別為(47.50±26.20)、(39.50±22.10)、(56.80±45.10)U/L，AST分別為(53.70±44.20)、(40.50±21.40)、(48.80±25.20)U/L，TBil分別為(16.70±9.30)、(15.50±6.20)、(20.20±10.40)μmol/L,DBil分別為(4.80±3.50)、(4.20±2.40)、(7.60±5.20)μmol/L，PT分別為(11.80±0.80)、(11.70±1.00)、(12.30±3.20)s，前清蛋白分別為(0.24±0.05)、(0.25±0.06)、(0.27±0.08)g/L,三組各指標比較，P均﹥0.05。

2.2 手術相關因素比較 A、B、C組切除肝段數分別為(2.0±0.9)、(1.9±0.6)、(2.1±0.9)個，第一肝門阻斷率分別為83.30%(180/216)、87.50%(28/32)、81.00%(17/21)，第一肝門阻斷時間分別為(18.6±6.2)、(16.5±5.4)、(20.4±7.3)min，手術時間分別為(121.3±43.8)、(108.5±33.6)、(141.7±60.7)min，失血量分別為(361.80±33.42)、(311.5±26.44)、(551.90±43.98)mL，輸注紅細胞量分別為(0.40±0.01)、(0.30±0.09)、(1.10±0.02)U。三組切除肝段數、第一肝門阻斷率、第一肝門阻斷時間、輸注紅細胞量比較，P均﹥0.05；三組手術時間、失血量比較，P均<0.05。

2.3 圍手術期生化指標比較 A、B、C組ALB分別為(8.70±4.10)、(9.60±5.70)、(10.60±3.80)g/L,ALT分別為(447.80±53.76)、(445.20±43.12)、(406.50±53.58)U/L，AST分別為(449.90±61.28)、(370.40±46.13)、(694.80±16.23)U/L，TBil分別為(17.30±6.93)、(9.50±1.62)、(21.60±6.46)μmol/L，DBil分別為(8.20±3.57)、(5.20±0.86)、(11.40±3.17)μmol/L，PT分別為(2.60±0.14)、(2.20±0.24)、(9.50±0.19)s。各組各指標比較，P均﹥0.05。

2.4 手術并發癥發生率及病死率比較 A組手術并發癥為0級、1級、2級、3級、4級、5級的發生率分別為33.80%、47.69%、10.19%、5.09%、1.85%、1.39%；B組分別為28.13%、43.75%、12.50%、12.50%、3.13%、0；C組分別為19.05%、33.33%、33.33%、4.76%、4.76%、4.76%。B、C組圍手術期的并發癥發生率明顯高于A組，但差異無統計學意義。其中A組3例治療無效死亡;C組1例治療無效死亡。A、B、C組術后病死率分別為1.40% (3/216)、 0(0/32)、4.80%(1/21)，三組比較，P﹥0.05。

2.5 住院時間及住ICU時間比較 A、B、C組住院時間分別為(18.1±5.4)、(17.6±5.3)、(22.6±9.7)d；住ICU時間分別為(2.5±1.3)、(2.7±1.9) 、(3.4±1.8)d。C組住ICU時間長于A組(P<0.05)；A、B組住院時間比較，P﹥0.05。

2.6 脂肪變性對手術并發癥、病死率的影響 采用多因素Logistic回歸模型分析各因素，包括年齡，BMI，體型，是否合并有糖尿病、肝硬化、乙型病毒性肝炎、脾功能亢進，手術時間，術中輸血量、出血量，并發癥。結果顯示，輸血與手術并發癥的OR(95%CI)為13.04(4.77～34.97),脂肪變性與手術并發癥的OR(95%CI)為3.75(0.97～14.37)。P均<0.05。回歸模型分析未篩選出與術后病死率相關的獨立危險因素。

3 討論

切除癌變組織是治療肝臟惡性腫瘤的主要方式之一，若肝癌患者合并肝臟脂肪變，則會加大手術難度，因為手術過程中同樣需要對脂肪變的肝實質細胞進行切除。文獻[7，8]指出，肝臟實質細胞的脂肪變性會導致術后并發癥發生的概率增加，術后患者死亡的風險也會隨之提高，圍手術期的安全風險加大。

肝臟的脂肪變性能夠加劇術后的肝損害，不利于術后肝臟正常細胞的增殖以及肝功能的恢復，其主要原因如下:①缺血再灌注機制：肝臟切除手術為了充分暴露手術視野，明確切除范圍，常常會阻斷肝門動靜脈的血運，待手術完成后再恢復局部血運，這容易使得肝臟細胞長期缺氧，從而出現再灌注損傷[9]。這種損傷具體表現為細胞內炎性物質增多，組織內氧化自由基活性增強，局部微循環障礙等[10]。胞質內大量的脂肪顆粒會阻礙線粒體的氧化過程，導致合成ATP的進程減緩，細胞供能不足[11]；脂肪酸在灌注量不足的情況下會釋放大量的氧自由基，從而導致脂肪變細胞遭受的缺血再灌注損傷明顯大于正常肝細胞；②微循環機制：肝臟細胞的脂肪變性容易導致局部血流不暢，灌注不足，且脂肪變的程度越高，這種影響越明顯。脂肪變的肝細胞體積明顯增大，容易壓迫局部供血血管，導致局部灌注量不足，肝血竇狹窄，這也是誘發缺血再灌注損害的原因之一。而已經發生缺血再灌注損害的細胞在凋亡后產生的細胞碎片、纖維素栓子等會導致肝血竇進一步狹窄，形成惡性循環；③能量內環境失調機制:有脂肪變性的肝細胞的糖代謝、脂肪代謝、蛋白質代謝均出現異常，局部氧化自由基含量增高，線粒體膜遭到嚴重破壞，線粒體合成ATP的功能也將受到嚴重影響，從而導致內環境失衡，細胞完整性遭到破壞[12,13]。本研究結果顯示，患有中重度脂肪肝的患者，手術過程中出血量明顯高于其余兩組，且手術時間較長，這表明合并中重度脂肪肝的肝癌患者術中失血將導致局部微循環障礙、灌注不足、凝血過程受到嚴重影響，不利于患者術后肝功能的恢復。本研究還發現，C組患者術后并發癥的發生概率明顯高于其余兩組，且C組患者于ICU接受治療的時間、平均總住院時間均高于其余兩組。說明脂肪變的程度越高，肝臟切除的難度越大，術中出血、出現并發癥的可能性也隨之升高，最終導致肝臟整體功能受損，增加了手術風險度。這可能與細胞缺氧再灌注損傷、微循環障礙、細胞內環境失衡等密切相關。

綜上所述，輕度脂肪肝對肝臟手術的風險、術后相關并癥的發生等影響不大，而中重度脂肪肝患者會加大手術風險，術中出血、術后相關并發癥出現的概率也會相對較高，住院平均時間也大大延長。在制定手術方案時，將肝臟脂肪變性的潛在風險因素考慮其中，積極預防并發癥，改善患者術后生活質量。提前對行肝臟切除手術的患者進行肝臟穿刺活檢，可以明確肝臟是否存在脂肪變以及脂肪變的程度，以便充分評估手術風險，選擇恰當的手術方案。

[1] Truant S, Bouras AF, Petrovai G, et al. Volumetric gain of the liver after major hepatectomy in obese patients: a case-matched study in 84 patients[J]. Ann Surg, 2013,258(5):702-704.

[2] Tanoue S, Uto H, Kumamoto R, et al. Liver regeneration after partial hepatectomy in rat is more impaired in a steatotic liver induced by dietary fructose compared to dietary fat[J]. Biochem Biophys Commun, 2011,407(1):163-168.

[3] Hoppe S, von Loeffelholz C, Lock JF, et al. Nonalcoholic steatohepatits and liver steatosis modify partial hepatectomy recovery[J]. J Invest Surg, 2015,28(1):24-31.

[4] 趙春華,周志強,任光學,等.肝硬化肝臟肋單元數與肝功能Child-Pugh分級的關系[J].中國臨床醫學影像雜志,2015,26(10):708-711.

[5] 韋麗婭,翟永貞,馮國和.血清前白蛋白結合Child-Pugh分級及MELD評分對肝硬化肝臟功能的評價[J].世界華人消化雜志,2014,22(13):1871-1875.

[6] Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions[J]. Am J Gastroenterol, 1999,94(9):2467-2474.

[7] Hamano M, Ezaki H, Kiso S, et al. Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis[J]. J Gastroenterol, 2014,49(2):305-316.

[8] Kele PG, van der Jagt EJ, Gouw AS, et al. The impact of hepatic steatosis on liver regeneration after partial hepatectomy[J]. Liver Int, 2013,33(3):469-475.

[9] Ling J, Zhu LF, Vance DE, et al. Impaired phosphatidylcholine biosynthesis does not attenuate liver regeneration after 70% partial hepatectomy in hepatic CTP: phosphocholine cytidylyltransferase-α deficient mice[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2012,90(10):1403-1412.

[10] Marsman HA, Heger M, Kloek JJ, et al. Omega-3 fatty acids reduce hepatic steatosis and consequently attenuate ischemia-reperfusion injury following partial hepatectomy in rats[J]. Dig Liver Dis, 2011,43(12):984-990.

[11] Reddy SK, Marsh JW, Varley PR, et al. Underlying steatohepatitis, but not simple hepatic steatosis, increases morbidity after liver resection: a case-control study[J]. Hepatology, 2012,56(6):2221-2230.

[12] 寧晉靈，高顆.小鼠糖尿病是細胞NOD2mRNA表達變化及意義[J].山東醫藥，2017,57(3):45-47.

[13] Chu MJ. Effect of Hepatic steatosis on bioenergetic function during hepatic ischemia-reperfusion: a systematic review[J]. Transpl Int, 2013,7(1):10-32.

安徽省科技廳重點科研資助項目(12070403071)。

劉付寶(E-mail:liufubao88@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.023

R735.7

B

1002-266X(2017)13-0072-03

2016-12-10)