合并假性Bartter綜合征的小兒囊性纖維化1例并文獻復習

李冀，張巖，王薇，萬偉琳，邱正慶

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京100730)

合并假性Bartter綜合征的小兒囊性纖維化1例并文獻復習

李冀，張巖，王薇，萬偉琳，邱正慶

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京100730)

目的 探討合并Bartter綜合征的小兒囊性纖維化的臨床表現、診斷和基因型特點。方法 回顧性分析華人中首例合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒的臨床表現、基因型特點等，并復習相關文獻。結果 患兒女，16個月，臨床表現為反復呼吸道感染伴發作性低鉀低鈉低氯性堿中毒。汗液氯離子(Cl-)左下肢為 108.4 mmol/L，右下肢為120.4 mmol/L。囊性纖維化穿膜傳導調節因子(CFTR)基因突變分析，發現2個已知基因突變，即R709X(母源)、G970D (父源)。結論 合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒主要表現為反復肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L；突變基因為R709X和G970D。

囊性纖維化；Bartter綜合征；囊性纖維化穿膜傳導調節因子；小兒

囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病[1]，其致病基因位于第7號染色體上，被稱為囊性纖維化穿膜傳導調節因子(CFTR)。CFTR編碼一種Cl-通道蛋白，其基因突變可導致此蛋白質合成、翻譯異常和功能缺失，造成外分泌腺導管上皮細胞膜對氯離子的通透性下降，引起外分泌腺體功能異常，汗液中Na+、Cl-濃度異常增高[2]。囊性纖維化患兒嬰兒期多表現為生長發育遲緩、脂肪瀉以及呼吸道癥狀[3]，部分患兒可出現電解質和酸堿平衡紊亂；出現低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥和堿中毒時其臨床表現類似Bartter綜合征，故稱為假性Bartter綜合征[4]。迄今為止，英國、沙特阿拉伯、阿聯酋、塞爾維亞等國家均報道過合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化病例，但國內中尚無該病例報道。2014年5月7日本院收治1例合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒，現將診治經過報告如下。

1 病例報告

患兒女，16個月，因“反復咳嗽10個月”于2014年5月28日入院?；純鹤?月齡起反復發熱伴咳嗽，咳黃色黏痰。多次多家醫院痰培養提示“銅綠假單胞菌感染”，經抗感染治療后肺部感染好轉，但反復發作。胸部CT示左肺上葉支氣管遠端截斷，肺組織過度充氣。支氣管鏡檢查未見明顯氣道畸形，但發現氣道內較多膿性分泌物。T淋巴細胞亞群、淋巴細胞激發試驗、免疫球蛋白等檢查均未見明顯異常。血電解質：K+1.9 mmol/L，Na+118.5 mmol/L，Cl-64 mmol/L。當地醫院考慮“Bartter綜合征”，但基因檢測結果不支持Bartter綜合征Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅳb型及Gitelman綜合征。外院考慮遺傳代謝性疾病，行尿代謝篩查，結果未見異常。2014年5月7日無誘因再次出現較頻繁咳嗽，我院急診以“反復咳嗽、發熱伴電解質異常原因待查”收入院?；純汉粑栏腥景l作時納差，呼吸道感染控制時食欲可；發病以來睡眠可，無多飲、多尿或腹瀉。既往史：7月齡起反復于頸部、腋下、外陰區等部位片狀紅色皮疹，質地較硬；外院查過敏源示大豆、雞蛋、蛋黃過敏。個人史：3月抬頭，6月會坐，16月可扶站，不能獨站。家族史：父母體健。有一哥哥，2011年出生，生后外院診斷“腸道閉鎖”，已夭折。入院查體：體溫37.2 ℃，HR 108次/min，呼吸22次/min，血壓95/60 mmHg。體質量8 kg(第三百分位)，身長75 cm(第三百分位)。體型偏瘦。雙前臂、背部可見散在粟粒大小紅色斑丘疹；左側臀部1 cm×1 cm大小紅斑疹，高出皮面，表面粗糙。左側腹壁1 cm×1 cm大小血管痣。心臟、腹部查體未見明顯異常，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音。腦膜刺激征陰性，病理反射未引出。無杵狀指。血培養結果顯示表皮葡萄球菌陽性，痰培養顯示銅綠假單胞菌陽性，G試驗、痰抗酸染色、痰真菌培養均陰性。胸部CT：雙側胸廓對稱，雙肺紋理分布均勻，右肺上葉及小葉透過度減低。支氣管鏡、支氣管樹重建未見明顯異物及支氣管狹窄表現。血常規：WBC 30×109/L，N% 60%，Hb 136 g/L，PLT 393×109/L，CRP 50 mg/L。糞便蘇丹Ⅲ染色陰性。血電解質：K+2.5 mmol/L，Na+134 mmol/L，Cl-70 mmol/L。汗液Cl-左下肢為108.4 mmol/L，右下肢 120.4 mmol/L(正常值Cl-≤60 mmol/L)。尿電解質：K+1.7 mmol/24 h，Na+2 mmol/24 h，Cl-7 mmol/24 h。血氣分析(末梢血)：pH 7.586，PCO243.1 mmHg，BE 16.4 mmol/L，cHCO340.1 mmol/L，SO2(c)97.7%。結合患兒反復感染病史、假性Bartter綜合征、胸部CT及家族史，考慮囊性纖維化可能大。進一步完善基因學檢查，CFTR基因突變分析結果(插頁Ⅲ圖7)回報：發現2個已知致病性基因突變：R709X(母源)、G970D(父源)。依據囊性纖維化基因診斷標準[5]，該患兒存在典型肺囊性纖維化臨床表現、皮膚發汗試驗陽性(汗液Cl->60 mmol/L)、存在已知致病的CFTR基因突變[6]，故其合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化診斷明確。給予萬古霉素及頭孢吡肟治療，咳嗽和發熱癥狀好轉，復查血培養陰性，但仍有反復咳嗽。出院后多次隨診，仍有反復發作的咳嗽伴發熱，經積極抗感染治療有效。

2 討論

囊性纖維化主要表現為內、外分泌腺功能紊亂，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液NaCl含量增高，肺、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管等腺管被黏稠分泌物堵塞所引起的一系列癥狀，以肺部病癥最為嚴重且多見；肺部感染的主要致病菌是銅綠假單胞菌。汗液內NaCl含量增加是囊性纖維化的特征，如兒童汗液中Na+、Cl-濃度均>60 mmol/L可作為診斷囊性纖維化的依據[1]。綜合目前已發表的文獻[4,7～18]，經基因確診的合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒共報道46例，男26例、女20例，診斷年齡75天～15歲，常見臨床表現包括咳嗽、反復呼吸道感染、脫水、嘔吐、納差、煩躁等。本病診斷主要依據臨床表現、汗液電解質檢查及基因學診斷。本例患兒臨床表現為反復呼吸道感染、納差，與既往國外報道相似[4,7～18]；診斷年齡16個月，亦符合國外已有報道[4,7～18]。迄今已正式發表的文獻中報道的合并假性Bartter綜合癥的囊性纖維化的突變基因有F508 del、2988+1G>A、IVS18+1G>A、2789+5G、621+1G>T、G542X、G126D、1677TA、C1529G、N1303k、W 1282、G3978A及4382delA[4,7～18]。本例突變基因為R709X和G970D，在已知國內外文獻報道的囊性纖維化合并假性Bartter綜合征的基因突變中是首次報道。既往有研究認為，不同種族CFTR基因突變存在差異[12]，因此推測華人合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒突變基因可能有別于其他種族。

本例幼年起病，慢性病程，主要存在反復呼吸道感染及低鉀低氯性堿中毒兩方面問題?；純河蟹磸秃粑栏腥?，結合其病史及實驗室檢查，可排除原發性免疫缺陷；其影像學檢查未見明顯氣管擴張、肺血管發育異常、心臟異常等，結合其臨床表現可排除先天性肺實質、肺血管發育異常及先天性心臟畸形、原發性纖毛運動障礙等疾病；患兒合并酸堿平衡紊亂及電解質紊亂，需考慮到囊性纖維化的可能。本例患兒反復銅綠假單胞菌感染，汗液中Cl->60 mmol/L，CFTR基因存在已知致病突變，考慮患兒囊性纖維化診斷明確。對于反復呼吸道感染，應在完善痰培養等病原學檢查的基礎上，根據藥敏結果給予有針對性的抗感染治療。在病原學及藥敏結果尚未得出之前，建議經驗性給予三代頭孢、四代頭孢或碳青霉烯類抗生素治療。

本例患兒存在低鉀低氯性堿中毒，但無頻發腹瀉、嘔吐病史，無藥物濫用史，因而可除外持續性嘔吐(如幽門狹窄)、先天性失氯性腹瀉、利尿劑濫用等原因導致的離子紊亂，其可能的致病原因有：① Bartter綜合征：Bartter綜合征可表現為低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥和代謝性堿中毒，Bartter綜合征患兒的Cl-主要通過尿液丟失。本例尿電解質均正常，故Bartter綜合征的可能性不大。②合并假性Bartter綜合征：CFTR基因負責調節人體汗液的產生和分泌。囊性纖維化患者汗液中Na+、Cl-水平異常增高，過量的Na+、Cl-丟失可導致低鈉血癥、低鉀血癥及代謝性堿中毒[1]；此外，氣溫高、氣候干燥、出汗多、嘔吐、腹瀉、感染等多種因素均促進囊性纖維化患兒發生假性Bartter綜合征[6]。本例多次查血電解質示低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，飲食改善后未予補充電解質治療血氣分析指標及血電解質即恢復正常，考慮為無腎性失鹽表現；其汗液Cl->60 mmol/L考慮為皮膚丟失過多鹽分所致，為假性Bartter綜合征。

綜上所述，華人中亦存在合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化病例，對于存在反復肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L、存在已知致病基因突變的患兒應考慮合并假性Bartter綜合征的可能。

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