中性粒細胞與淋巴細胞比值作為乳腺癌預后獨立預測因子的Meta分析

譚龍濤，滕曉飛,程凱，王曉紅，劉健，張英哲，楊振林

(濱州醫學院附屬醫院,山東濱州 256600)

中性粒細胞與淋巴細胞比值作為乳腺癌預后獨立預測因子的Meta分析

譚龍濤，滕曉飛,程凱，王曉紅，劉健，張英哲，楊振林

(濱州醫學院附屬醫院,山東濱州 256600)

目的系統評價中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)作為乳腺癌預后預測因子的可行性。方法利用網絡數據庫檢索PubMed、EBSCO、CNKI、萬方等全文數據庫，檢索公開發表的英文或漢語文獻，英文關鍵詞包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文檢索詞包括乳腺癌、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值、總生存期(OS)、無病生存期(DFS)、無進展生存期。根據納入和排除標準納入相關文獻進行研究，檢索截止到2017年4月。進行質量評價后對符合條件的文獻進行Meta分析。結果共納入12篇符合條件的文獻，8 484例患者，研究結局OS合并后的風險比(HR)為1.89，95%CI為1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01。研究結局為DFS合并后的HR為1.62,95%CI為1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。結論NLR與乳腺癌患者OS、DFS有關，可作為乳腺癌預后的預測因子。

乳腺癌；中性粒細胞；淋巴細胞；中性粒細胞淋巴細胞比值；總生存期；無病生存期；無進展生存期；Meta分析

乳腺癌是世界范圍內第2大常見的腫瘤，2012年有167萬人患乳腺癌，中國乳腺癌病例占世界范圍新發乳腺癌病例的12.2%[1]。在有關乳腺癌預后的相關研究中，可獨立預測乳腺癌預后的指標包括腫瘤分級、組織標志物、激素受體及HER-2的過表達等[2]。慢性炎癥反應與多種腫瘤相關，腫瘤的微環境在腫瘤進展中起重要作用。炎癥反應在部分乳腺癌研究中被證實與總生存期(OS)和無病生存期(DFS)有關[3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)被用于評估炎癥和免疫反應，高水平的NLR與腫瘤相關性炎癥反應密切相關。NLR相比單純的中性粒細胞和淋巴細胞計數更加穩定[4]。在多種腫瘤研究中發現，治療前的NLR與多種腫瘤的預后相關，包括結直腸癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、食管癌等[5]。Dirican等[6]研究發現，NLR可作為乳腺癌預后的評估指標,但Allan等[7]研究表明，NLR不能作為乳腺癌患者OS及DFS等的判斷指標。2017年4月，我們檢索PubMed、EBSCO、CNKI、萬方數據庫等，對納入符合條件的文獻進行Meta分析，以評價NLR作為乳腺癌預后預測因子的可行性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過網絡檢索數據庫進行文獻檢索，包括PubMed、EBSCO、CNKI、萬方數據庫，檢索公開發表的英文或漢語文獻。英文關鍵詞包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文檢索詞包括乳腺癌、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值、總生存期、無病生存期、無進展生存期。對于相同的研究只納入最新的，另外包括手工檢索及檢索到文獻的參考文獻中相關的研究。檢索過程由2位獨立的研究者進行，并且剔除重復的文獻，檢索中無時間限制。檢索時間截止到2017年4月。

1.2 納入標準 ①全文發表；②研究類型為回顧性研究；③研究對象為病理確診乳腺癌的女性患者；④能獲取全文，語言限定為英語及漢語；⑤研究內容是NLR與乳腺癌預后的關系；⑥研究結局是OS和(或)DFS和(或)PFS；⑦有HR及95%CI等可供提取的數據。

1.3 排除標準 ①綜述、系統評價、Meta分析、會議論文等類型的文獻；②不能提取相關的HR及95%CI等數據的文獻；③樣本量小于100的研究；④研究對象中包含男性乳腺癌患者的研究。

1.4 質量評價 由2名研究工作人員對各項研究獨立進行質量評價，根據MOOSE規范進行評價：研究對象、研究設計、研究結局，研究的隨訪情況，信息不完整的研究進行剔除，對于提取的數據分歧地方進行討論或第3個人進行裁斷。

1.5 數據提取 根據PRISMA[8]提供的指南提取以下數據：第一作者、文章出版年份、樣本量、患者中位年齡、絕經情況、激素受體狀態、腫瘤分期、淋巴結狀態、NLR的臨界值、OS、DFS的HR及95%CI等進行設計資料提取表。

1.6 統計學方法 采用RevMan5.1.4統計軟件。各個研究結果用HR及其95%CI作為效應量指標，統計分析并且在森林圖中體現。文獻的異質性處理：采用Cochran′sQ檢驗和I2檢驗，判定標準：Plt;0.05或I2gt;50%，表明研究存在顯著異質性，采用隨機效應模型對數據進行分析；當Pgt;0.05或I2lt;50%，采用固定效應模型進行分析[9]。描繪漏斗圖檢測潛在的發表偏倚，以HR為橫坐標，風險比率對數標準誤為縱坐標，漏斗圖的制作包含至少5項研究。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特點 Pubmed共檢出70篇文獻，EBSCO檢出16篇文獻，CNKI檢出1 151篇文獻，萬方數據庫檢出60篇文獻，閱讀摘要并全文獲取的相關文獻為60篇，剔除重復的研究5篇，與本研究無關或綜述、Meta分析3篇，閱讀全文，排除結局不一致文獻7篇，排除綜述+Meta分析文獻3篇，病例對照研究2篇，良性疾病1篇，不相關研究2篇，系統評價的文獻為26篇。最終納入Meta分析研究的文獻為12篇[4,6,7,13～21]，均為英文文獻，總計8 484例乳腺癌患者，研究類型均為NLR與乳腺癌患者預后關系的研究，研究年份為2011～2017年，均為回顧性研究，研究結局為患者的生存期，12篇文獻中10篇文獻的研究結局是OS,9篇是DFS，Nakano等[16]研究結局是DFS和BCSS，Wang等[21]研究是伴有骨轉移的乳腺癌患者。納入研究均有NLR臨界值，臨界值范圍在1.81～4.8。

2.2 乳腺癌患者NLR與預后OS的關系 研究結局為OS的10篇文獻[6,7,13-15,17～21]均可直接得到OS的HR及其95%CI,10篇結局為OS研究的HR間異質性檢驗結果為：I2=44%，P=0.07，同質性好，采用固定效應模型，各個研究的HR變動范圍為1.23～4.09，合并后的HR為1.89，95%CI為1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01，說明高NLR與乳腺癌患者預后OS值降低有關。

2.3 乳腺癌患者NLR與預后DFS的關系 9篇[4,6,7,13～17,21]研究結局為DFS的研究可從文獻中獲得HR及其95%CI，不同的DFS研究的HR間異質性檢驗結果為：I2=0，P=0.82，同質性好，采用固定效應模型，HR變動范圍：0.85～1.97，合并后的HR:1.62,95%CI為1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。說明NLR對乳腺癌患者的DFS有判斷價值，高NLR乳腺癌患者可獲得更低的DFS。

2.4 發表偏倚 繪制的漏斗圖提示NLR與OS關系的納入研究發表偏倚可能存在，NLR與DFS關系的納入研究不存在發表偏倚。

3 討論

NLR作為乳腺癌預后指標在乳腺癌中的研究尚少，研究結論不一。NLR是代表機體反映炎癥反應的參數，炎癥反應與腫瘤的發展、轉移有重要關系。術前血液檢測方便易行，是乳腺癌患者常規檢測項目，具有便捷、價格低廉的特點。其他炎癥因子，如C反應蛋白等在乳腺癌評估中的作用顯著，亦可作為獨立的預測因子。Coffelt等[10]研究發現，中性粒細胞促進了腫瘤的發展和轉移過程。腫瘤和免疫反應間存在一定關系，但高NLR與腫瘤預后差的機制尚未完全明了。可以肯定的是NLR高低與全身免疫反應有關，主要是細胞因子介導的免疫反應[11]。轉錄因子如NF-κB、信號通路轉導和激活的Stat3，細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6，趨化因子如CCL2、CXCL8等,這些因子從腫瘤細胞和白細胞釋放，是腫瘤血管生成、腫瘤細胞生存和增殖等的主要因素。中性粒細胞、NF-κB可促進中性粒細胞的生存并抑制凋亡。有研究證實IL-1、TNF-α、IL-1β、CXXL2等與中性粒細胞的作用促進了腫瘤進展[12～14]。上述因子的變化導致NLR升高。

本次Meta分析研究共納入12篇文獻，研究結局均為OS和(或)DFS，納入的文獻均為英文文獻，研究方法均為回顧性研究，在文獻檢索過程中對于不符合本研究納入條件的病例對照研究予以剔除。研究對象及納入的文獻相對全面。納入研究的文獻數據更能真實客觀反映研究結果，HR及95%CI均來源于多因素分析，結果的可靠程度較高。本次Meta分析表明，NLR可作為預測乳腺癌患者預后的獨立指標。高NLR與患者預后差明顯相關，患者的OS及DFS更短。NLR對于乳腺癌患者的OS及DFS預測價值明顯。高NLR值的患者預后更差，擁有更低的OS及DFS。

本研究存在一定局限性，納入的文獻主要是2011年以后的文獻，可能存在一定的選擇偏倚。另外，對于詳細的腫瘤分期與NLR和預后的相關性尚缺乏進一步數據，因此相關研究仍需進一步完善。納入的文獻均為回顧性研究，缺乏前瞻性研究和證據。Meta分析為二次研究，影響因素較多，今后尚需進行更多樣本數及更大范圍的研究，進一步證實NLR和乳腺癌間的關系。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.025

R737.9

B

1002-266X(2017)41-0074-03

楊振林(E-mail：Yangzhenlin918@163.com)

2017-05-11)