中藥品種藥品生產企業內部改變藥品生產場地補充申請申報資料要求及注意事項

北京市藥品審評中心（100061）羅立宇 于震 焦立功

1 法規依據

《食品藥品監管總局關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》附件：藥品注冊形式審查補充要求中“四，關于補充申請（八）《藥品注冊管理辦法》附件4中藥品補充申請注冊事項第20項涉及藥品實際生產地址變更的，申請人應按照《藥品技術轉讓注冊管理規定》附件‘第二部分生產技術轉讓’中‘5.藥學研究資料’的技術要求補充提供相應研究資料。”

2 申報資料要求

2.1 藥品批準證明文件及附件 藥品批準證明性文件及其附件的復印件，包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件等。附件指上述批件的附件，如藥品質量標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

2.2 證明性文件 《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照復印件。申請的中藥制劑中如包含按批準文號管理的原料藥的應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品質量標準、檢驗報告書等復印件。還應提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。

2.3 藥品說明書和標簽樣稿及詳細修訂說明。

2.4 藥學研究資料

2.4.1 詳細說明生產場地變更前后處方組成、藥材基原、藥材產地、藥材前處理（包括炮制）以及制法中的藥用輔料等內容的一致性。

2.4.2 工藝研究資料的一般要求 詳細說明場地變更前后生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數、生產過程、生產中質量控制方法的一致性，不應發生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產工藝和工藝參數等影響藥品質量的變化。同時要考慮生產規模的匹配性，生產規模的變化超出轉讓方原規模十倍或小于原規模十分之一的，應當重新對生產工藝相關參數進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。

2.4.3 提供的藥品標準應與藥品批準證明文件附件中的質量標準一致，同時要進行質量標準的方法學驗證研究。

2.4.4 樣品的檢驗報告書 生產場地變更前后生產的各3批樣品，按照已批準的質量標準進行檢驗。

2.4.5 藥物穩定性研究資料 要對3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與地址變更前藥品穩定性情況進行比較。穩定性申報資料應包括：①供試品的品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。②試驗條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。應明確包裝/密封系統的性狀。③穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。④在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般以表格的方式表示，可附相應的圖譜。⑤凡以具體數值表達的檢測結果，應列出具體檢測數據。⑥應對試驗結果進行分析，并得出相應的結論

2.4.6 直接接觸藥品的包裝材料和容器不得變更，并同時提交執行標準及檢驗報告書。

3 目前審評中發現的問題

①工作原理未改變的前提下，部分生產設備型號變更，或生產規模變更，或工藝參數的調整，或輔料級別變更等未進行相應的工藝驗證研究。②質量標準檢測方法未進行方法學驗證研究。③未進行生產場地變更前后生產的各3批樣品的產品質量分析，并根據分析結果得出相應的結論。④未進行生產場地變更前后生產的各3批樣品的穩定性對比研究，并總結分析數據變化。⑤包材供應商變更，應進行相應的驗證研究。

藥品生產場地的變更會引起生產工藝、批量、生產環境、生產設備等方面的差異，生產企業應進行變更生產場地的工藝驗證研究工作，以期重現原地址的藥品質量，切實做好地址變更工作。