針灸治療類風濕關節炎免疫調節機制研究進展

王銀平,杜小正,張宗權

(1.甘肅中醫藥大學,蘭州 730020;2.甘肅省康復中心醫院,蘭州 730000)

針灸治療類風濕關節炎免疫調節機制研究進展

王銀平1,杜小正1,張宗權2

(1.甘肅中醫藥大學,蘭州 730020;2.甘肅省康復中心醫院,蘭州 730000)

該文總結近年來針灸治療類風濕關節炎(RA)免疫調節機制的研究進展,RA的發生是涉及免疫細胞、細胞因子、免疫活性物質以及神經內分泌免疫網絡等共同參與的復雜過程,提出今后的研究應借助現代醫學發展的最新成果,從多學科、多水平、多角度進行深入而系統的探討,以促進針灸調節RA免疫機制的研究,使傳統針灸療法在RA領域里發揮其獨特的優勢。

針灸療法;關節炎,類風濕;免疫調節;綜述

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病,以關節滑膜慢性炎癥、關節的進行性破壞為特征。其發病機理的一個標志是自身反應性免疫細胞引起的滑膜液滲透,這些細胞釋放炎癥性細胞因子,免疫球蛋白,類風濕因子等[1-2]。研究[3]顯示,我國RA患病率為0.42%,女性顯著高于男性,且一直持續處于較高水平,嚴重影響患者的生活質量。針灸作為一種見效快、不良反應小的治療手段,近年來己經廣泛用于RA的治療。據研究,針灸治療RA具有抗炎、消腫、鎮痛、調節免疫、影響體內自身激素分泌、調節神經傳導等作用。筆者對近年來針灸治療RA的免疫調節機制進行綜述,現報告如下。

1 調節免疫細胞

1.1 淋巴細胞

成熟的T細胞定位于外周淋巴器官及淋巴組織中,并可經淋巴循環和血液循環運行分布于全身,通過分泌IFN-γ和IL-17以及通過直接的細胞-細胞接觸在RA炎癥中起重要作用[4]。RA關節液中T細胞主要為Th1,Th1細胞主要功能是參與細胞免疫。有研究報道,RA發病早期大量特異性Thl細胞遷移至滑膜,致使巨噬細胞活化和CTL分化,釋放大量炎癥性細胞因子,形成炎癥損傷。在佐劑性關節炎(AA)大鼠,炎癥關節滑膜組織和外周淋巴器官均有以淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應,這些增生活化的淋巴細胞是以分泌IFN-γ為主的Thl樣細胞[5]。

余曙光等[6]采用佐劑性關節炎(AA)動物模型,電針雙側足三里穴,結果模型組外周血T淋巴細胞凋亡率為29.52%,電針組為43.88%,兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.01),提示在造模后給予電針治療,能夠增加外周血T淋巴細胞的凋亡率,并可能與T細胞耐受有關。

高駿等[7]通過艾灸實驗性RA大鼠腎俞、足三里后,觀察發現可以通過抑制Th1致炎因子且促進Th2抗炎因子分泌,發揮艾灸的整體調節及雙向良性調整作用,調整Thl/Th2細胞因子失衡,從整體上治療類風濕關節炎,恢復RA過程中的致炎因子與抑炎因子失衡。

1.2 肥大細胞

肥大細胞(mast cell, MC)是一種重要的炎癥反應細胞。相關研究[8]表明,人體滑膜肥大細胞與RA的發病機理密切相關,激活滑膜肥大細胞的可能路徑是通過免疫球蛋白g受體。有研究發現,正常關節活化的肥大細胞數僅占其總數的1%～5%,在RA患者的滑膜中,活化的肥大細胞數高達10%～15%?；し蚀蠹毎＞奂谘荇韬蛙浌墙唤蛹把荇枨秩牍瞧べ|處[9],通過多種途徑在RA中發揮致病作用,導致軟骨和骨的損害。

何天峰等[10]觀察針刺對佐劑性關節炎大鼠滑膜組織病理改變、滑膜肥大細胞脫顆粒及類胰蛋白酶表達的影響,發現針刺具有治療大鼠早期佐劑性關節炎和調節滑膜肥大細胞功能的作用,提示針刺可能通過抑制滑膜肥大細胞功能,對佐劑性關節炎大鼠起治療作用。張迪等[11]發現針刺大鼠足三里后,穴位處局部肥大細胞脫顆粒率顯著提高,從而改變血管的通透性,導致對人體各個系統、組織、器官起作用,最終起到調節機體的功效。

2 調節細胞因子

細胞因子(cytokine)是一種存在于細胞外的小分子多肽,主要包括由單核巨噬細胞產生的單核因子及淋巴細胞產生的淋巴因子等,在很多情況下,多種免疫細胞間的相互作用是通過細胞因子介導的,通過靶細胞表面的特異性受體與靶細胞結合而發揮其生物學作用。許多細胞因子己被公認為是RA炎癥及關節損傷的重要介質[12-13],如白介素(interleukin, IL)類IL-1、IL-6、IL-15、IL-18及IFN-γ、TNF-α和GM-CSF、MMP等。研究表明,不同針灸方法可以通過影響細胞因子來發揮免疫調節作用,無論機體是處于免疫功能亢進還是在免疫功能低下(缺陷)的狀況,針灸可通過調節細胞因子的合成和分泌,使機體內環境處于一個平衡狀態,發揮其雙向調節免疫功能的作用。

李文迅等[14]觀察發現應用電針、手針針刺慢性佐劑性關節炎大鼠均能有效抑制血清中致炎類因子IL-1β、TNF-α的表達,同時升高抗炎因子IL-2的濃度促進機體內抗炎反應的免疫應答,調節血清中IL-4和IL-10的含量在炎性升高后向正常水平回落。劉明雪等[15]應用針刺、艾灸不同方法觀察對佐劑性關節炎大鼠血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素(IFN-γ)的影響差異,發現艾灸降低TNF-α和升高IFN-γ作用更為顯著。韓潤霞等[16]用火針點刺RA大鼠發現血清IL-1、TNF-α的含量明顯降低,認為火針能增強機體的細胞與體液的免疫功能,促進代謝與細胞修復。楊馨等[17]采用基因芯片檢測及生物信息分析技術觀察艾灸對滑膜細胞JAK-STAT信號通路相關表達的影響,發現RA造模后滑膜細胞JAK-STAT通路中由細胞因子激活的大量信號分子和部分重要致炎信號分子的表達上調,而一些抑炎信號分子的表達卻大幅下調,經艾灸治療后相關信號分子的表達得到明顯調整,認為艾灸具有抗炎消腫作用,并對實驗性RA滑膜細胞JAK-STAT信號通路的異常激活有明顯抑制作用。說明艾灸對RA滑膜細胞JAK-STAT信號通路中相關信號分子表達的有效調控可能是其實現抗炎效應的重要分子機制之一。在此研究基礎上,對胞內炎性反應信號轉導通路中具有決定性作用的負反饋調節機制進行了深入研究,發現艾灸組滑膜細胞SOCS1、SOCS3蛋白含量降低(P＜0.01),認為艾灸對RA滑膜細胞JAK-STAT信號通路負反饋因子SOCS1、SOCS3的有效調控可能是其實現抗炎效應的重要分子機制之一[18]。

3 調節生物活性物質

3.1 腺苷

腺苷是位于細胞膜上的G蛋白偶聯受體,可分為腺苷受體A1、A2a、A2b和A34種亞型,在眾多的生理及病理過程中扮演著重要的角色。近年來有研究指出腺苷在RA炎癥過程中發揮著重要的作用[19],腺苷A2a受體激動劑能抑制人體外周血TNF-α的產生和RA中TNF-α與IL-1β水平的升高[20-21],Mazzon E等[22]報道腹腔內注射腺苷A2a受體激動劑,導致CIA模型大鼠關節炎癥狀的緩解,并減少TNF-α與IL-1β的釋放,指出腺苷A2a受體在CIA模型中發揮了重要的作用。Mediero A等[23]研究發現A2a受體激動劑能抑制破骨細胞的形成。目前研究認為[24],腺苷與腺苷受體A2結合可抑制許多組織中的炎癥反應。通過激活腺苷受體A2a,抑制T細胞、NK細胞、中性粒細胞等免疫細胞活化程度,促進抗炎因子IL-6、IL-10的分泌表達,降低RA機體的炎癥反應。

柳國英等[25]發現非特異性腺苷受體拮抗劑咖啡因加重了CIA大鼠的炎癥并抑制了針刺對CIA大鼠的抗炎作用,提示針刺抗炎、鎮痛的途徑與腺苷存在某種必然關系。而Li QH等[26]應用電針針刺CIA模型小鼠,觀察通過激活滑膜組織中的腺苷A2a受體發揮了針刺的抗炎效應。Goldman N等[27]觀察發現針刺可引起細胞外腺苷濃度的增加,腺苷A1受體激動劑能明顯減輕炎性和神經源性疼痛,提示通過干擾腺苷代謝可以延長針刺臨床療效。

3.2 血管活性腸肽

血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)是一種重要的內分泌免疫調節肽,具有廣泛的組織分布和多樣的生物學功能,在抗炎和免疫調節中發揮重要的作用,己有報道表明[28]VIP能夠抑制促炎細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-12等)的表達,同時也能下調這些細胞因子的受體,另一方面增強抗炎因子(IL-4、IL-10)的產生。近年來,VIP作為一種重要的內源性T細胞分化輔助因子,己被證明其在RA中主要通過抗炎效應而發揮治療作用,可以調節多種Th細胞特異性因子的水平,促進Th2細胞的遷移和抑制Th1細胞在炎癥部位的聚集,促進急性炎癥的消退,防止慢性炎癥的發生[29]。

細胞培養證實[30],VIP在RA的滑膜細胞中有顯著的抑制炎性細胞因子和趨化因子的作用,在RA的成纖維樣滑膜細胞(FLS)中,VIP在mRNA和蛋白水平表達量明顯減少,表明這種內源性抗炎因子的下調可能與RA的發病機理有關[31]。He TF等[32]研究發現電針CIA模型大鼠足三里、懸鐘、腎俞穴可以通過上調局部VIP的表達水平達到防治佐劑性關節炎的作用。朱俊等[33]以CIA大鼠模型為研究對象,通過檢測VIP及相關細胞因子的表達水平,探討VIP與關節炎癥之間的關系,研究發現,電針干預后CIA大鼠血清和滑膜局部的VIP表達水平顯著升高,抗炎性細胞因子IL-4在血清的表達水平升高,促炎性細胞因子IFN-γ表達水平降低,說明電針可能通過VIP介導的細胞因子的作用發揮其抗炎效應。

4 調節神經內分泌免疫網絡

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamuspituitary-adrenal, HPAA)與RA的發生發展密切相關[34],它與中樞神經系統、免疫系統一起構成復雜精細的內分泌-神經-免疫網絡,共同協調機體的功能,維持內環境穩定。研究證明[35],HPAA在抑制RA炎癥反應和免疫功能調節中具有重要作用,RA患者存在HPAA功能缺陷和內源性CS分泌不足,其病情活動(關節僵硬、手握力下降等)與血漿CS水平的降低有明顯聯系。劉旭光、陳曉莉等[36-37]通過手術摘除大鼠雙側腎上腺做對照,發現艾灸能明顯調節RA大鼠血漿ACTH、血清CS含量,抑制淋巴細胞的致炎因子(IL-1、IL-6)的分泌,增加抗炎細胞因子(IL-2)產生,但對去腎上腺的實驗性RA大鼠的血漿ACTH、血清CS含量及IL-1、IL-6、IL-2無明顯影響。

糖皮質激素(glucocorticoid, GC)是體內主要的抗炎物質,其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)的調節控制,能夠通過抑制NF-kB細胞信號轉錄,發揮其強大的抗炎效應。劉旭光等[38]及高駿等[39]研究發現艾灸可以通過調整大鼠白晝、夜間血漿ACTH和CS水平,發揮良性調整作用,并通過刺激促腎上腺皮質激素(ACTH)的內源性分泌,恢復RA中的HPAA功能,糾正RA中存在的內源性GC分泌紊亂,從而可能抑制NF-kB炎性細胞信號轉導通路進行胞內轉導,發揮抑制炎性反應的作用。

5 討論

綜上所述,RA的發生是涉及免疫細胞、細胞因子、免疫活性物質以及神經內分泌免疫網絡等物質參與的復雜過程。在這個過程中,免疫系統和免疫細胞以及各種免疫因子之間,神經、內分泌和免疫系統之間并不是各自孤立的,而是相互配合、相互作用,共同參與針灸對免疫的調節作用。目前大部分研究把針灸對免疫系統、內分泌系統、神經系統作用的指標進行綜合分析的較少,不足以體現針灸治療的整體觀。針灸作為一種自然療法,在調節免疫功能方面有著獨特的優勢,其免疫功能的雙向性調節作用對免疫性疾病的臨床治療具有重要意義。其次,針灸治療RA的分子機制作用研究至今仍不明確,我們可以借助現代醫學發展的最新成果,從多學科、多水平、多角度、多靶點進行深入的探討,全面系統地揭示針灸調節RA免疫機制的科學內涵。

我們也發現目前研究采取治療手段多集中于艾灸和電針療法,而針刺手法的選擇亦可影響針灸的防衛免疫效應。就傳統針灸學而言,“熱補”及“溫通”“燒山火”針法具有補益正氣、溫陽散寒的作用,適用于虛寒證及寒濕證,而RA屬中醫學“痹證”范疇,所以,傳統熱補針法治療RA具有相對特異性,我們應重視傳統針刺手法對RA的免疫調節機理研究,從機制上闡明傳統針刺手法治療RA的優越性,以促使對針灸免疫作用更全面更客觀的了解,使傳統針灸療法在RA領域里發揮其獨特的治療優勢。

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Advances in the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture-moxibustion treatment for rheumatoid arthritis

Wang Yin-ping1, Du Xia o-zheng1, Zhang Zo ng-quan2.1.Gansu University of T raditional Chinese Medicine,Lanzhou 730020,China; 2.Gansu Rehabilitation Center Hospital,Lanzhou 730000,China

This article summarizes recent years’ advances in the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture-moxibustion treatment for rheumatoid arthritis (RA) and shows that RA occurrence involves a complex process in which immunocytes, cytokines, Immunoreactive substances and neuro-endocrino-immune network participate together.The article proposes that the future study should utilize the newest achievements in modern medical development and conduct a thorough and systematic investigation from multiple disciplines, levels and angles to promote the study of the immunoregulatory mechanism of acupuncture and moxibustion in RA treatment and make traditional acupuncture-moxibustion therapy still play its unique advantages in the RA field.

Acupuncture-moxibustion therapy; Arthritis, rheumatoid; Immunoregulation; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0108

2016-07-12

1005-0957(2017)01-0108-05

國家自然科學基金項目(81260558);甘肅省自然科學基金項目(1208RJZA185);甘肅省屬高?；究蒲袠I務費專項資金(2012-4))

王銀平(1979—),女,講師

杜小正(1974—),男,副教授,Email:lz-duxiaozheng@163.com