人乳頭瘤病毒在宮頸癌及癌前病變中的意義

盧曉平

(江蘇省鹽城市大豐人民醫院,江蘇 鹽城,224100) 關鍵詞:人乳頭瘤病毒;宮頸癌;宮頸上皮內瘤變

人乳頭瘤病毒在宮頸癌及癌前病變中的意義

盧曉平

(江蘇省鹽城市大豐人民醫院,江蘇 鹽城,224100)關鍵詞:人乳頭瘤病毒;宮頸癌;宮頸上皮內瘤變

人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染是宮頸癌發生的主要條件。目前已經鑒定的HPV病毒超過200種，至少30種與生殖道黏膜感染相關。本研究通過對90例宮頸疾病患者的HPV檢測結果進行分析，探討HPV在診斷宮頸癌中的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

選取2013年6月—2015年11月大豐人民醫院收治宮頸疾病患者90例，年齡25～68歲，均已取組織經病理檢測明確診斷，均有妊娠史，無全子宮切除及盆腔化療史，無惡性腫瘤史。

2 結 果

90例患者中,25～40歲年齡段HPV陽性率為66.67%(10/15),>40～50歲年齡段患者HPV陽性率為70.00%(21/30),>50歲年齡段患者HPV陽性率為62.22%(28/45),差異無統計學意義(P>0.05)。

30例宮頸上皮內瘤變患者的HPV陽性率為90%,其中CIN Ⅰ患者HPV陽性率為85.71%(6/7),CIN Ⅱ患者HPV陽性率為88.23%(15/17),CIN Ⅲ患者HPV陽性率為100.00%(6/6),CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級患者的HPV陽性率逐漸升高，但差異無統計學意義 (P>0.05)。

宮頸上皮內瘤變患者HPV感染率為90.00%(27/30),宮頸癌患者HPV感染率為96.67%(29/30),差異無統計學意義(P>0.05)。慢性宮頸炎患者HPV感染率為10.00%(3/30),顯著低于宮頸上皮內瘤變患者及宮頸癌患者(P<0.05)。

宮頸上皮內瘤變及宮頸癌患者中高危型HPV感染情況顯示，與宮頸病變關系密切的高危型HPV病毒包括HPV16、18、31、33、35、45、52和58,本研究30例宮頸上皮內瘤變患者中，感染HPV者27例，其中26例為1種或多種高危HPV感染，高危型HPV感染率為86.67%;30例宮頸癌患者中，感染HPV者為29例，均為1種或多種高危型HPV感染，感染率達96.67%。

3 討 論

宮頸癌近年來發病有年輕化的趨勢，其發病率僅低于乳腺癌。HPV在宮頸癌患者中的檢出率達98.5%,可見宮頸癌的發生、發展與HPV病毒的感染關系密切。宮頸癌的發生是經過癌前病變，然后逐步演變為癌的連續的病理過程，歷時較長。宮頸癌的癌前病變又稱為宮頸上皮內瘤變(CIN),大于90%的宮頸上皮內瘤變伴有高危型HPV感染。因此，高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的發生、發展、預后密切相關。

3.1 HPV的特點

人乳頭瘤病毒屬于性傳播病毒，較常見，其寄生于人類鱗狀上皮中，可引起人類多種疾病，如常見的尋常疣、生殖器疣(尖銳濕疣);同時，它在宮頸癌、肛門及肛周癌、外陰癌、陰莖癌和食管癌等的發生中也起到重要作用。人乳頭瘤病毒的基因組主要參與3組基因的編碼:① 3個癌基因，包括E5、E6和E7，負責調節癌細胞轉化過程，高危型HPV 的E5、E6、E7蛋白可轉化宿主細胞，對腫瘤的發生及持續發展起重要誘導作用;② 2個調節基因，包括 El和E2，負責調節轉錄和病毒基因組的復制;③ 2個結構蛋白基因，L1和L2，組成病毒顆粒[1]。

根據HPV的序列差異，目前已有120多種HPV基因被確定，其中的40多種亞型與生殖道感染有關，同類型的不同亞型HPV感染可導致不同的臨床病變。HPV有嚴格的嗜上皮特性，只能感染人的皮膚和黏膜層。根據HPV的組織嗜異性，將其分為皮膚類和黏膜類，后者又根據致病力不同分為高危型及低危型。低危型包括 6、11、42、43和44等，主要見于生殖器疣等良性增生性病變;高危型包括 l6、18、31、33、35、45、52、53、56、58、59、66、68和70等10多種亞型，除了引起外生殖器疣，還可誘發宮頸癌、鼻咽癌、口腔癌等。有研究表明，最常引起宮頸癌的8種高危HPV亞型是16、18、31、33、35、45、52和58,占91%,其中HPV16和18最多見，占到了71%,此結論與本文研究結果一致。

3.2 HPV檢測在CIN及宮頸癌中的臨床意義

既往臨床上最常用于宮頸癌篩查的方法是宮頸細胞學檢測，假陽性率相對較高，而HPV DNA的檢測在臨床上的應用可作為宮頸癌篩查中細胞學檢查的補充手段，能夠顯著提高篩查的敏感性以及總體有效性。有研究[2]發現，單用宮頸細胞學檢測檢出CIN的敏感性為61.4%，特異性為95.1%，但如果加上HPV DNA檢測，敏感性可達89.2%,特異性97.5%。HPV DNA檢測在宮頸癌篩查中引入較單一的細胞學檢查，還能更早地檢測出CINⅡ以上病變，從而通過更早的治療而阻斷宮頸病變的發生發展。美國陰道鏡與子宮頸病理協會(ASCCP)發布的《2012宮頸癌篩查及臨床處理指南》中指出，高危型HPV檢測成為宮頸癌初篩及異常細胞學結果處理的組成部分，在宮頸癌的臨床篩查中，如果細胞學結果陰性而高危組HPV陽性，還可以分型檢測HPV16和HPV18,若陽性，建議行陰道鏡檢查，若陰性，則可在 1年后復行細胞學和高危組 HPV檢查。

宮頸細胞學檢查中有部分是意義不明的宮頸病變，如不典型鱗狀上皮細胞(ASCUS),大多數女性的ASCUS屬于良性病變，其中僅有10%～20%ASCUS女性可能有LSIL和HSIL的潛在危險，如何判斷ASCUS的危險性，對ASCUS的婦女進行區分對待，這里就要用到高危型HPV DNA檢測。ASCCP指南指出，如果細胞學檢查結果為ASCUS，建議該患者加行HPV DNA檢測，如HPV DNA檢測陰性，可間隔3年后復查，但如果HPV DNA檢測陽性，則建議再予陰道鏡檢查，而如果陰道鏡檢查未發現CIN，可于1年后行宮頸細胞學和 HPV DNA聯合篩查，如聯合篩查結果均為陰性，則可于3年后行常規篩查。而在HPV DNA檢測陽性的ASCUS女性中,CIN的危險性明顯增加，尤其較為嚴重的CIN增加顯著，約增加7.2倍。因此，對于ASCUS患者，同時HPV DNA陽性的患者需更加引起重視。

還可以通過HPVDNA檢測了解宮頸病變術后效果、復發情況及轉歸的觀察、判斷。國內文獻[3]報道,HPV陽性的CIN患者采用手術治療后，復查轉陰率為70.27%,大量研究表明，接受了宮頸手術后的CIN患者，如果其術后高危型 HPV DNA不能轉陰，則其復發甚至發展為宮頸癌的風險明顯升高。因此，對于HPV DNA陽性的CIN患者，即使已行宮頸手術，仍需持續監控HPV DNA情況。

3.3 CIN的自然轉歸與HPV感染的關系

并非所有CIN患者都會向宮頸癌方向發展,CIN的發展方向有3種:① 向較低級別逆轉甚至自然消退;② 維持不變;③惡 化發展為更高級別，甚至發展為浸潤癌。CIN患者發展方向與其級別有關，程度越輕，逆轉的概率越大，惡化可能越小;程度越高，逆轉可能性越小，惡化概率越大[4]。

大量對CIN的研究顯示,CINⅠ病變主要是由感染HPV造成了細胞形態結構發生改變，但在機體抵抗力增加的同時HPV感染隨之消退而無需治療，自然消退率高達70%～80%,僅有極小部分會向更高級別病變發展[5]。因此,ASCCP在宮頸疾病診斷指南中建議，對于陰道鏡檢查結果滿意，選擇臨床隨訪的CINⅠ患者，可于1年后重復細胞學涂片和高危型 HPV DNA檢測。如果任一檢查結果為陽性，應進一步行陰道鏡檢查。如果結果均為陰性，則建議3年后進行相應年齡段的檢查(30歲之前細胞學檢查，30歲之后細胞學加HPV),如結果仍為陰性，則建議常規篩查。而未治療的高級別CIN(CIN Ⅱ、CIN Ⅲ)病變，自然消退率明顯降低，發展為浸潤癌的概率大大增加，尤其CIN Ⅲ的自然消退率僅32%，發展為浸潤癌的概率高達14%,故對于CIN Ⅱ患者可積極物理治療，而對已無生育要求的CIN Ⅲ患者全子宮切除是優先選擇的治療方法[6]。

多項研究[7]顯示，高危型HPV是引起CIN的主要原因,CINI可能是病毒一過性感染引起的，病變會隨著病毒的清除自然逆轉，而高級別CIN可能是高危型HPV持續感染引起。研究表明，高危型HPV持續性感染是所有級別CIN病變的主要高危因素，而高級別CIN與高危型HPV的關系更加密切。 因此，在預測CIN的轉歸中高危型HPV檢測有重要作用。總之，對于HPV感染的宮頸疾病患者，通過治療可以改變HPV病毒的感染狀態，對預防癌前病變及宮頸癌具有一定作用。同時，要對HPV感染的患者縮短篩查間隔，監測HPV的轉陰情況，及時發現宮頸病變，早期干預，減少宮頸癌發生。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancerstatistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

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[3] 范曉霞,余曉,徐小敏.1 280例宮頸病變女性中人乳頭瘤病毒基因型分析[J].中國現代醫生,2012,50(18):13-15.

[4] 劉冬霞.廣東清遠地區女性感染人乳頭瘤病毒基因型分析[J].檢驗醫學與臨床,2012,9(2):197-198.

[5] 張東紅,林美珊.人乳頭瘤病毒在國人宮頸病變中感染及型別分布特征的Meta分析[J].中國全科醫學,2010,13(4C):45-47.

[6] 畢蕙,趙健,陳銳,等.人乳頭瘤病毒感染亞型與宮頸上皮內瘤變的相關性[J].中國實用婦科與產科雜志,2010,26 (5):362-364.

[7] Rijkaart D C,Berkhof J,Rozendaal L,et al.Human papilloma virus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neopla cancer:final results of the POBASCAM randomized controlled trial[J].Lancet Oncol,2011,13:78-88.

R 737.33

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1672-2353(2017)17-221-02

10.7619/jcmp.201717083

2017-04-11