追趕生長與阿爾茨海默病相關性

金 賀 趙志煒 王 蓉

(首都醫科大學宣武醫院中心實驗室 北京市老年醫療研究中心 北京腦重大疾病研究院 神經變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

·神經系統疾病的基礎和臨床研究·

追趕生長與阿爾茨海默病相關性

金 賀 趙志煒 王 蓉*

(首都醫科大學宣武醫院中心實驗室 北京市老年醫療研究中心 北京腦重大疾病研究院 神經變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因、發病機制十分復雜，涉及與遺傳和環境相互作用有關的諸多因素。其中，與追趕生長相伴隨的胰島素抵抗、能量代謝異常、氧化應激、炎性反應、自噬過程改變等是AD發病機制中被廣泛認可的危險因素。本文結合近年來對追趕生長現象的研究，探討其與AD之間的潛在關系。

追趕生長;阿爾茨海默病;胰島素抵抗；能量代謝異常；氧化應激；自噬

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期最常見的中樞神經系統退行性疾病，目前世界范圍內AD患者已超過2 600萬，預計到2050年將超過1億600萬[1],由于起病隱匿，病程不可逆性，AD的防范顯得尤為重要。值得引起關注的是，與生活方式有關的很多健康問題同時也是AD發病的重要危險因素。本文擬從“追趕生長”飲食方式入手，探討其與AD之間的關系，這對全面理解追趕生長的利弊及采取相應的改善及防范措施具有重要意義。

1 追趕生長的由來與研究意義

追趕生長的概念最早由Leitch[2]總結提出，饑荒、飲食不當或某些引起生長發育受限的疾病如腹部疾病、腎病、生長激素缺乏、宮內生長遲滯等都可繼發出現追趕生長(catch up growth，CUG)[3]。追趕生長主要表現為機體生長抑制在營養恢復后出現的代償性快速生長[4]。成長期出現營養不良而后續生活水平提高導致營養過剩的“追趕生長”現象在我國及其他發展中國家經歷嚴重饑荒40至50年后廣泛存在，且節食減肥突然中斷的現象在當今社會亦為普遍[5]。大量研究[5-9]證實，追趕生長會對機體造成長期的不利影響，導致追趕生長代謝綜合征以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高血壓、二型糖尿病等的發病率增高，但對衰老及神經系統的影響尚鮮有報道。

2 阿爾茨海默病發病的危險因素

AD是一種以進行性認知障礙、記憶受損、人格改變、情感障礙等為特征的中樞神經系統疾病，其主要病理特征是腦內神經細胞外β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques，SP)，神經細胞內Tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)，神經細胞凋亡所致的神經功能障礙和海馬區廣泛的神經元細胞丟失及軸突數量減少。高齡、女性、ApoEε4等位基因、低文化程度等作為其高危因素已經被業界所公認，但這些因素均無法改變或很難改變，因此2017年國際阿爾茨海默病學會提倡通過改善公共衛生服務和引導健康生活方式來預防AD。關于追趕生長的細胞和分子生物學研究[10-11]顯示，機體在生長受限一段時間后，當抑制生長的條件被去除，生長軌跡不是回到而是超出正常水平，即“生長發育的程序化”和“節儉表型假說”。機體經歷由低能量飲食(熱量限制)到高能量飲食這一營養供給劇烈波動的過程中會發生胰島素抵抗、能量代謝異常、氧化應激、自噬過程改變、炎性反應等，而近年來基礎、臨床及流行病研究[12-13]表明這些可調節性信號轉導通路的異常與AD發病機制密切相關。

3 胰島素抵抗與追趕生長及AD的相關性

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)作為二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發病的核心機制，是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即正常濃度的胰島素沒有達到預期的生理效應或組織對胰島素的反應下降。流行病學調查[14-15]顯示，T2DM患者AD的發病率是同年齡對照組的2倍，甚至有學者[16]稱AD為“3型糖尿病”。大量臨床、基礎和流行病學研究[5-6,17-18]顯示，因各種原因發生追趕生長的個體，易患以IR為核心病理改變的相關疾病。外周IR可通過血腦脊液屏障影響中樞神經系統。中樞胰島素受體廣泛分布于腦組織的神經元和神經膠質細胞，且大多數集中于主導學習、記憶的腦區。胰島素信號轉導通路下調，可減少胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)的合成，IDE與大腦中Aβ的清除有關，胰島素和Aβ都是IDE的競爭底物，腦中胰島素的降低和IDE的表達下調可導致淀粉樣肽聚集加速[19]。胰島素與胰島素受體結合后主要通過兩條途徑將信號下傳至效應器，其中之一是經胰島素受體底物(insulin resistance substrate,IRS)/磷脂酰肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)。胰島素信號通路活性減弱可導致PI3K/Akt蛋白表達下調，引起糖酵解合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的激活，GSK-3β可導致tau磷酸化增加和NFT的形成[20]。目前將吡格列酮等胰島素增敏劑和鼻內胰島素用于輔助AD的治療均源于以上研究成果。亦有研究[17]表明骨骼肌和內臟脂肪組織中11β-類固醇脫氫酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD11B1)表達增高是追趕生長動物模型發生嚴重胰島素抵抗的機制之一。HSD11B1是一種微粒體酶，可催化活性糖皮質激素的細胞內再生，而主導學習記憶功能的海馬區具有非常高的皮質類固醇激素核細胞受體密度，體內外實驗[21]均證明慢性糖皮質激素過量會對神經元和神經膠質細胞產生損害，從而增加AD發病風險。

4 能量代謝異常與追趕生長及AD的相關性

碳水化合物、脂肪和蛋白質構成機體的主要能源物質，正常情況下機體處于能量平衡狀態。在營養受限階段，機體骨骼肌產熱持續處于抑制狀態，營養大幅供給后肌肉對葡萄糖的利用仍處于低水平，導致多余的葡萄糖大量轉移至脂肪組織，使脂肪組織的追趕要高于非脂肪組織[22]。因此，個體發生追趕生長后皮下脂肪厚度、腰/臀比以及體質量指數(body mass index，BMI)要明顯大于正常生命體，即產生典型的中樞性肥胖。來自美國和瑞典的兩項大規模流行病學研究[23-24]均表明，中年期肥胖、腰-臀圍比值大于正常的個體在老年期AD的發病率明顯增加，并且與肥胖導致其他的合并癥沒有直接關系。因此中樞性肥胖可能是追趕生長誘導AD發生的潛在因素之一。自1935年McCay等[25]研究發現從幼年起或成年以后每天限制正常攝食量的30%～50%可延長嚙齒類壽命10%～20%，幾十年來許多實驗[26]也不斷證實熱量限制(caloric restriction,CR)不僅能延緩衰老，還可延緩和預防一些衰老相關疾病。在神經領域CR被證實可提高認知和記憶能力，減緩AD等神經退行性疾病的發生發展[27]。處于CR平衡狀態的個體一旦營養攝入水平大幅提高出現追趕生長，則打破了CR形成的腦保護機制，從而對中樞神經系統產生影響。

5 氧化應激與追趕生長及AD的相關性

氧化應激是指機體遭受各種有害刺激時，活性氧/氮自由基的產生和抗氧化保護系統之間的失衡。研究[28-29]表明，追趕生長過程中能量供給的劇烈變化可引起機體產生氧化應激反應。與對照組相比，追趕生長大鼠模型出現骨骼肌線粒體抗氧化酶和復合物Ⅰ-Ⅳ活性的受損，線粒體檸檬酸合酶活性降低，且活性氧顯著升高；胰腺組織一氧化氮和丙二醛(malonaldehyde，MDA)升高，而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降低。這可能是由于熱量限制激活能量節約機制，機體使線粒體維持在低水平工作狀態下從而降低自身對能量的需求，而在追趕生長發生后的一段時間內，能量節約機制仍持續發揮作用，進而導致活性氧和中間產物自由基等的產生增加[30]。有證據[12]表明，氧化應激與AD發病密切相關。氧化的細胞核、線粒體DNA的損害以及受損細胞器的堆積，可能啟動一個惡性循環，引起正常細胞功能退化，促進年齡相關疾病的發生。對AD患者腦組織的研究[31]顯示，MDA、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)、SOD和血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)等明顯升高，特別是在NFT中發現了大量氧化應激的標志物。且氧化應激與炎性反應緊密相連，能夠增加促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-11β，白細胞介素-6，轉化生長因子-β等釋放，介導神經組織損傷[32]。但追趕生長是否會引起機體全身性的氧化應激，特別是對腦組織的影響，有待進一步深入研究。

6 自噬過程改變與追趕生長及AD的相關性

自噬是真核生物中一種高度保守的代謝過程，通過雙層膜結構包裹，與溶酶體融合的過程，可以清除受損的細胞器，降解糖原、脂類、蛋白質等生物大分子供細胞重新利用，對維持細胞內代謝平衡有重要意義，通常情況下細胞存在一個基礎的自噬水平。在追趕生長過程中，自噬水平的變化可通過AMPK/mTOR途徑介導。營養物質貧乏狀態下，機體自噬水平上調，一方面可清除受損細胞器及有害蛋白質等，減少致病因子對細胞的損害；另一方面代可謝出一些基本的營養物質，以供維持細胞存活[13]。AMPK是細胞感受能量變化調節的一個重要蛋白激酶,熱量限制會增加AMP/ATP水平，從而激活AMPK，AMPK通過磷酸化途徑抑制mTOR，誘導細胞自噬[27]。而在能量受限后營養攝入大幅增加的追趕生長過程中，AMPK/mTOR介導的自噬水平則下調。老年斑和神經原纖維纏結作為AD的兩大主要病理改變，主要由蛋白質的異常折疊引起，因此近年來自噬水平在AD中發揮的作用引起廣大學者的關注。筆者推測，追趕生長可引起自噬水平下調，在這個過程中機體產生的錯誤折疊的蛋白質、有害的代謝產物和老化的細胞器等將不能及時被清除，進而成為引起AD病理改變加重的危險因素。

7 總結

流行病學和臨床研究[5-8]提示，發生追趕生長的嬰幼兒、兒童和成年人易于發生肥胖、胰島素抵抗、T2DM、代謝綜合征、氧化應激等慢性病，本文總結近年AD發病機制中相關可控因素的研究進展，著眼于追趕生長這一廣泛存在于當今社會的飲食營養問題，探討了其與AD危險因素之間的相關性。但在追趕生長這一能量供給劇烈波動的過程中，對機體神經系統的影響如何還需進一步深入研究，應用追趕生長這一神經-內分泌模型可為AD的防治研究提供新思路。

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CorrelationbetweencatchupgrowthandAlzheimer’sdisease

Jin He，Zhao Zhiwei,Wang Rong*

(CentralLaboratory，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，BeijingGeriatricMedicalResearchCenter，BeijingInstituteforBrainDisorders，KeyLaboratoryforNeurodegenerativeDisease,MinistryofEducation，Beijing100053，China)

The etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease is complex and involves many factors related to the interaction of genetic and environmental.Among them,the insulin resistance,abnormal energy metabolism,oxidative stress,inflammatory response and changes in autophagy process with catch up growth are widely recognized as risk factors of Alzheimer’s disease.This article focuses studies on the catch up growth phenomenon in recent years,try to explore its potential relationship with Alzheimer’s disease.

catch up growth;Alzheimer’s disease;insulin resistance;abnormal energy metabolism;oxidative stress;autophagy

國家重點研發計劃(2016YFC1306300)，首都醫學發展專項(2014-1-1031)。This study was supported by National Key Research Development Program(2016YFC1306300)，Capital Health Research and Development of Special(2014-1-1031).

*Corresponding author，E-mail：rong_wang72@aliyun.com

時間：2017-12-13 20∶53

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2053.014.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.011]

R74

2017-10-01)

編輯 孫超淵