鎖骨顱骨發育不全綜合征的新機制

本刊記者/于新怡

鎖骨顱骨發育不全綜合征（cleidoc-ranial dysplasia, CCD） 是 一 種 先 天性全身骨骼發育不全性疾病，發病率約為1/1000000，患者具有頭大、臉小、肩下垂，以及胸部狹窄等臨床表現，病因尚未明確，一般認為是常染色體顯性遺傳，致病基因為Runx2，但臨床研究表明，許多患者并不存在Runx2 基因的突變。近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所鄒衛國研究組與上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院汪俊研究組合作研究發現，雷帕霉素靶蛋白復合物1（mTORC1）可通過調節成骨細胞中的Runx2 影響骨骼系統的發育。這是骨發育與相關疾病基礎研究的重要新發現，為鎖骨顱骨發育不全綜合征的發病機理及治療方法提供了新的見解及思路，相關研究成果已于日前發表在國際學術期刊Cell Death and Differentiation 上。

鎖骨顱骨發育不全綜合征一般認為是常染色體顯性遺傳

鎖骨顱骨發育不全綜合征為先天性骨骼系統發育畸形，是由于鎖骨、顱骨等骨的膜內化骨不全，由纖維組織代替所導致的畸形，患者的典型特征為頭大面小、囟門閉合延遲、顱縫增寬、上頜骨發育不全、雙眼眼眶距離較大等，患者的鎖骨發育不良，兩肩關節內收活動度極大，甚至兩側肩膀可在胸前靠攏，并伴有肱骨頭半脫位的發生，骨盆、脊柱的鎖骨可見單側或雙側部分或完全缺失。該病在兒童期已經表現出骨骼發育不良，可與佝僂病、早老癥、成骨不全癥、軟骨發育不全癥等疾病相鑒別。鎖骨顱骨發育不全綜合征患者一般智力正常，不需要接受特殊治療。

鎖骨顱骨發育不全綜合征的病因一般認為是常染色體顯性遺傳，男女發病率無顯著差別，大約2/3 的患者有家族遺傳性。該病的致病基因是成骨細胞特異性轉錄因子Runx2 基因，該基因位于第6 染 色 體p21 上，Runx2 的 錯 意 表達、基因插入、缺失或者移碼突變等都是造成鎖骨顱骨發育不全綜合征的重要原因。轉錄因子Runx2 是決定成骨細胞功能發揮的重要轉錄因子，人類轉錄因子Runx2 基因單倍體突變、小鼠Runx2 單倍體缺失均可出現鎖骨顱骨發育不全綜合征。然而臨床研究表明，許多鎖骨顱骨發育不全綜合征患者并不存在Runx2 基因突變。

雷帕霉素靶蛋白復合物1通過調節Runx2影響骨骼系統的發育

日前，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所鄒衛國研究組與上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院汪俊研究組合作，圍繞鎖骨顱骨發育不全的分子機制展開研究。在鄒衛國和汪俊的共同指導下，代慶剛等研究員通過條件性敲除小鼠模型發現，小鼠的成骨前體細胞——雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及雷帕霉素靶蛋白調節相關蛋白（Raptor）分別缺失導致的小鼠骨發育異常的表現與人類鎖骨顱骨發育不全綜合征的表現十分相似。哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白是細胞生長和增殖的重要調節因子，根據體內外研究表明，雷帕霉素靶蛋白復合物1 失活會導致間充質干細胞不能有效分化為成骨細胞。根據進一步對分子機制的研究表明，雷帕霉素靶蛋白復合物1 可通過雌激素受體α（ERα）調控Runx2 的表達，進而影響成骨細胞的分化與功能，以此調節骨骼系統的發育。

以上研究表明，雷帕霉素靶蛋白復合物1 是成骨細胞中影響骨骼系統發育的關鍵因子，通過調節成骨細胞中雷帕霉素靶蛋白復合物1 的活性，可影響成骨細胞的功能與骨骼系統的發育，也為鎖骨顱骨發育不全綜合征的發病機理提供了新的見解。

與此同時，研究組亦關注了雷帕霉素靶蛋白復合物1 在破骨細胞中的功能，研究結果已于日前發表于國際學術期刊Journal of Biological Chemistry， 該 研究表明，條件性失活雷帕霉素靶蛋白復合物1 可抑制破骨細胞的分化及其功能，進而導致小鼠骨量上升。

以上兩個研究表明，雷帕霉素靶蛋白復合物1 在骨發育與重建過程中均發揮著關鍵而又復雜的作用，這也提示研究人員在臨床應用雷帕霉素靶蛋白信號抑制時，應密切關注骨骼系統的副作用。此研究同時也為骨代謝相關疾病，如：鎖骨顱骨發育不全綜合征、骨質疏松癥的治療提供了新的思路。