藥品不良反應(yīng)信息通報：關(guān)注睪酮藥品的心血管事件風(fēng)險

睪酮是維持男性生長發(fā)育和雄性特征的一種非常重要的激素。在性腺機(jī)能減退男性中，睪酮水平異常偏低，影響了正常的性發(fā)育。睪酮藥品通過彌補(bǔ)體內(nèi)缺乏的睪酮，有助于恢復(fù)男性正常的睪酮水平，以確保男性正常的性發(fā)育、成熟。

目前，我國上市的睪酮藥品包括甲睪酮片、丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮膠丸、十一酸睪酮注射液、十一酸睪酮軟膠囊、睪酮貼劑等。其中甲睪酮片、丙酸睪酮注射液為《國家基本藥物目錄（2012 年版）》品種。

一、國外監(jiān)管部門發(fā)布的關(guān)于睪酮的安全性信息

2014 年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部等國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)，相繼發(fā)布了關(guān)于睪酮類藥品的安全性信息，主要涉及到與心血管方面相關(guān)的可能風(fēng)險。

FDA 在2014 年1 月開始評估睪酮治療與心血管風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性，該評估以兩項表明睪酮增加心血管風(fēng)險的獨(dú)立 研 究【1,2】為 基 礎(chǔ)。2014 年6 月，F(xiàn)DA 發(fā)布信息，要求在說明書警告和注意事項中加入靜脈血栓風(fēng)險；2015 年3月，F(xiàn)DA 發(fā)布了更新信息，認(rèn)為使用睪酮產(chǎn)品發(fā)生卒中、心臟病發(fā)作和死亡的風(fēng)險增高，要求睪酮制造商在產(chǎn)品說明書上詳細(xì)說明適應(yīng)癥以及尚未在高齡所致睪酮水平降低的治療中證實(shí)這些藥物的獲益和安全性，同時還要求在說明書不良反應(yīng)項和注意事項中添加“服用睪酮的患者心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險可能增加”的相關(guān)信息等。2016 年10 月，F(xiàn)DA再次發(fā)布消息，要求在說明書警告中以及藥物濫用和依賴部分中加入新的信息，警示濫用睪酮藥品所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常包括心臟病發(fā)作、心力衰竭、卒中、抑郁、敵對、攻擊性、肝毒性和男性不育癥等。

同樣基于上述發(fā)表的兩項研究，EMA 在2014 年4 月開始對睪酮藥品進(jìn)行評估，關(guān)注對心臟的不良反應(yīng)。2014年11 月，EMA 在歐盟范圍內(nèi)完成了對睪酮藥品的評估，并得出結(jié)論：沒有一致證據(jù)表明體內(nèi)缺乏睪酮男性在使用睪酮類藥品時可增加心臟問題風(fēng)險，建議該類藥物可繼續(xù)用于其獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并要求制藥廠商更新說明書，修改警告和注意事項。

2014 年7 月，加拿大衛(wèi)生部做出評估：使用睪酮藥品可能與潛在危及生命的心血管危險相關(guān)。加拿大衛(wèi)生部完成的一項安全性回顧研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的證據(jù)提示應(yīng)用睪酮替代藥品可出現(xiàn)嚴(yán)重和可能危及生命的心臟和血管問題，如：心臟病發(fā)作、卒中、肺或下肢血栓、心律失常或加重其程度。這些證據(jù)來源于已發(fā)布文獻(xiàn)和國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)收集案例。加拿大衛(wèi)生部要求制藥廠商修訂產(chǎn)品說明書以提示該風(fēng)險。

二、關(guān)于睪酮藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測情況

1. 國內(nèi)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫情況

2004 年1 月1 日至2016 年5 月31 日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫檢索到睪酮藥品病例報告311 例，其中嚴(yán)重報告28 例，占比9.00%，無死亡病例。不良反應(yīng)主要累及胃腸損害（20.86%）、皮膚及其附件損害（17.01%）、全身性損害（10.43%）等。其中涉及到心血管系統(tǒng)損害病例報告數(shù)占總報告的5.47%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心悸、高血壓、心律失常、心力衰竭等。未收到國外關(guān)注的心臟病發(fā)作、腦卒中、靜脈血栓等不良反應(yīng)病例報告。

2. WHO 藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫情況

以睪酮的英文名稱“testosterone”檢索WHO 藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截止到2016 年5 月31 日，共檢索到睪酮藥品的不良反應(yīng)報告22135 例，不良反應(yīng)表現(xiàn)42987 例次。主要累及系統(tǒng)為全身性損害、生殖系統(tǒng)損害、精神疾病等。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為藥物無效（2139 例次）、睪酮降低（2095 例次）、心肌梗塞（1727 例次）、疼痛（1497 例次）、腦卒中（1059 例次）、注射部位反應(yīng)（1009例次）、栓塞（997 例次）、情緒不穩(wěn)（997例次）、深靜脈血栓形成（898 例次）等。國外關(guān)注的心肌梗塞、腦卒中、靜脈血栓等風(fēng)險例次排名位居前列。

3.國內(nèi)文獻(xiàn)情況

檢索中國知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，涉及睪酮藥品安全性文獻(xiàn)43 篇，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞壓積升高、血紅蛋白升高、血清前列素特異抗原升高、痤瘡、肝腎損害、肝功異常、下肢水腫、惡心、胃部不適、頭暈、頭痛、潮紅、牙齦增生、體重增加、血壓升高、多毛等。未發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險事件的報道。

三、建議

1.醫(yī)務(wù)人員關(guān)注國外相關(guān)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的睪酮藥品的心臟病發(fā)作、卒中和死亡等風(fēng)險；在治療過程中加強(qiáng)睪酮激素水平的檢測，如發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥品不良反應(yīng)，請及時上報。

2.患者在使用睪酮藥品過程中，當(dāng)出現(xiàn)胸痛、呼吸急促或呼吸困難、身體部分或一側(cè)虛弱、口齒不清等癥狀時，請立即就醫(yī)。

3.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測，并及時將相關(guān)安全性信息傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。