羥考酮注射液在無痛胃間質瘤患者圍術期中的應用及對免疫功能的影響

馬垚 黃又明 余文雄 鄭潔 郝君杰 李婷 胡玲

羥考酮注射液在無痛胃間質瘤患者圍術期中的應用及對免疫功能的影響

馬垚 黃又明 余文雄 鄭潔 郝君杰 李婷 胡玲

目的 探討羥考酮注射液在無痛胃間質瘤患者圍術期中的應用及對免疫功能的影響。方法 選取需行內鏡黏膜下胃間質瘤切除術(ESD)的就診患者30例，隨機分為羥考酮注射液(O組)、嗎啡注射液(M組)，每組15例。手術在無氣管插管的全憑靜脈麻醉下進行。分別監測入室時(T0)、給藥后5 min(T1)、內鏡進入時(T2)、手術區操作時(T3)、退鏡時(T4)MAP、HR、RR、SpO2、圍術期體動次數；從停藥到正確應答問題的時間、丙泊酚總用量以及術后24 h內惡心嘔吐的情況。并在術前及術后24 h、48 h分別抽取外周靜脈血測定患者血清中IL-2水平和CD+4/CD+8的含量。結果 O組隨著時間延長IL-2水平、CD+4/CD+8的含量逐步上升(P<0.05)。M組IL-2的水平術后24h無變化，術后48h水平升高(P<0.05)；而CD+4/CD+8的含量逐漸下降 (P<0.05)。2組IL-2水平、CD+4/CD+8的含量在術后24h和48h，O組含量均明顯較M組增高 (P<0.05)。2組患者不同時間點生命體征，體動發生率，定向力恢復時間，惡心及丙泊酚用量差異無統計學意義(P>0.05)。結論 氟哌啶醇聯合羥考酮加異丙酚的鎮痛方法相比嗎啡注射液用于無痛胃間質瘤患者圍術期擁有體動率較小、鎮痛作用較強、并發癥較少，同時具有促進腫瘤患者免疫恢復的特點，推薦在此類相關患者麻醉中的應用。

羥考酮；腫瘤；鎮痛；嘔吐；IL-2；CD+4/CD+8

胃間質瘤是起源于Cajal細胞的胃腸道間葉組織腫瘤，具有分化不確定性的特點，如果不加以干預則可能惡化轉移危及生命[1]。內鏡黏膜下剝離術(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)是有效治療胃間質瘤新技術。近年來，國內外循證醫學提出了腫瘤建設性的治療模式和策略，即在有效清除或滅活腫瘤的同時，最大程度地提高患者的免疫功能，以改善其生活質量[2]。因此腫瘤圍術期治療中各種因素對腫瘤的生長和轉移的影響成了學者們關注的熱點，而此種癌前病變的圍術期如何尋找滿意的麻醉方式即在能保證安全麻醉的前提下又能最大程度的減少對患者免疫功能的影響以加速患者的術后康復，成為麻醉醫師亟待解決的問題。無氣管插管的全憑靜脈麻醉因具有麻醉藥用量少、避免氣管插管所致體內內毒素產生和正壓通氣對患者呼吸系統影響等優點使其成為此種內鏡操作(ESD)的首選麻醉方式[3]。同時麻醉藥物的選擇方面，近年來羥考酮注射液作為一種純阿片μ、κ受體激動劑，基于其具有起效快、鎮痛強、不良反應少、免疫抑制小的特點也引起麻醉醫師的關注。因此，本實驗擬采用羥考酮注射液在無痛胃間質瘤患者圍術期中的應用來觀察其麻醉效果及對免疫功能的影響以探討其在此類患者麻醉中的可行性，以期為腫瘤患者的臨床麻醉用藥的選擇提供新的思路和科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月至2016年3月我院行無痛胃間質瘤患者30例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡35～55歲，體重指數均正常。剔除長期服用抗抑郁、鎮痛藥；患有慢性支氣管哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病、肝腎功能嚴重障礙、器質性心臟病患者。經醫院醫學倫理委員會批準并取得患者知情同意后。隨機分為羥考酮注射液組(O組)和嗎啡注射液組(M組)，每組15例。

1.2 方法 患者入室后常規監測ECG、MAP、HR、RR、SpO2。手術開始前5min，O組靜脈注射氟哌啶醇 1mg和鹽酸羥考酮 0.1mg/kg；M組靜注氟哌啶醇1mg和嗎啡0.1mg/kg。手術開始時以丙泊酚2mg/kg誘導，4～7mg·kg-1·h-1持續泵注至手術結束[4]，接靜脈自控鎮痛泵(PCIA)維持術后鎮痛48h，進恢復室待患者蘇醒后觀察30min帶鎮痛泵送回病房。PCIA配方為：O組：羥考酮20mg；M組：嗎啡20mg。2組均用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100ml，負荷量5ml，持續劑量2ml/h，單次劑量0.5ml，鎖定時間15min。鎮痛效果不佳時肌內注射酮咯酸氨丁三醇0.6mg/kg肌內注射[5]。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組患者年齡、身高、體重、手術時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組各時間點生命體征情況比較 2組患者不同時間點MAP、HR、RR、SpO2比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組各時間點生命體征情況比較

2.3 2組體動發生率、定向力恢復時間、惡心嘔吐及丙泊酚用量比較 比較2組患者體動發生率，定向力恢復時間，惡心嘔吐率及丙泊酚用量，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組體動發生率，定向力恢復時間，惡心嘔吐及丙泊酚用量比較

2.4 2組IL-2的表達情況O組隨著時間的延長IL-2水平逐步上升(P<0.05)；M組發現術后24hIL-2水平與術前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，術后48hIL-2水平較術前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。2組IL-2含量比較，術后24 h和48 h，O組含量明顯較M組增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組IL-2表達情況比較

注：與術前比較,*P<0.05；與O組比較，#P<0.05

組別術前術后24h術后48hO組1.20±0.121.30±0.17*1.53±0.18*M組1.22±0.301.10±0.20*#1.09±0.15*#

注：與術前比較,*P<0.05；與O組比較，#P<0.05

3 討論

腫瘤患者圍手術期疼痛的管理一直是腫瘤治療的重點，阿片類藥物則是圍術期鎮痛治療的基本藥物，其中以嗎啡使用最為廣泛。至20世紀90年代起，大量研究發現嗎啡等強阿片類藥物有抑制機體免疫功能的作用[6]，因此許多藥物被嘗試用于替代嗎啡鎮痛，其中羥考酮以其鎮痛效果好、不良反應小的優點而被廣泛使用。

羥考酮是唯一一種μ、κ受體雙重激動劑，對內臟痛有明顯的抑制作用[7]。通過實驗我們發現，O組與M組比較，患者手術期間體動率較少，圍術期的的疼痛評分較低而生命體征、定向力恢復、丙泊酚用量等方面沒有明顯變化，表明羥考酮具有較強的抑制內臟痛的作用。Andreassen等[8]研究發現使用了羥考酮的患者惡心嘔吐發生概率較高，這可能與羥考酮和μ2受體具有更加良好的親和力，激動了腦內與痛覺和嘔吐有關的三叉神經核、楔狀核、丘腦、中腦導水管周圍灰質、藍斑以及孤束核、疑核內的μ2受體有關。因此我們預防性的使用了丁酰苯類藥物-氟哌利多，避免了圍術期惡心嘔吐的發生。

既往研究表明以嗎啡、芬太尼為代表的強阿片藥物可以減少T細胞的含量，存在一定的免疫抑制，而羥考酮、丁丙諾啡、氫嗎啡酮等弱阿片類藥物的抑制作用弱于嗎啡[9]。同時，在癌痛本身的刺激可以引起體內腎上腺皮質激素分泌增多，作用于“神經-內分泌-免疫”網絡，導致免疫出現抑制。我們通過實驗發現，O組中IL-2的含量明顯高于M組，呈現上升趨勢(P<0.05)，提示此時患者體內體液免疫處于激活和增強的狀態。而O組IL-2的變化提示患者的體液免疫處于早期抑制晚期恢復的狀態。IL-2是T細胞分泌的細胞因子，它能夠激活B細胞的增殖反應，在激活和增強體液免疫反應過程中有重要生物學作用。當體液免疫功能受到抑制，IL-2誘生水平明顯下降[10]。同時體外試驗也證明嗎啡可明顯抑制PMA誘導的NF-κB的激活，使得IL-2含量減少[11]，導致患者免疫出現抑制。

綜上所述，氟哌啶醇聯合羥考酮加異丙酚的鎮痛方法相比嗎啡注射液用于無痛胃間質瘤患者圍術期擁有體動率較小、鎮痛作用較強、并發癥較少同時具有促進腫瘤患者免疫恢復的特點，推薦在此類相關患者麻醉中應用。但要在臨床中普及還需擴大樣本，同時進行一系列的分子水平的研究，以期為腫瘤患者的臨床精準麻醉用藥提供理論依據。

1 陳軍強，俞世安.腹腔鏡技術在胃間質瘤中的個體化作用，中華全科醫學，2014，12：567-568.

2IndahSW,GreetJH,FoongMM,etal.Fromwesttoeast;experiencewithadaptingacurriculuminevidence-basedmedicine.PerspectMedEduc,2012,1:249-261.

3 江長城,謝文欽,顏景佳,等.鹽酸羥考酮注射液用于無痛胃鏡檢查的可行性研究.醫學信息,2014,27:310-311.

4 朱麗麗,王鑫.觀察鹽酸羥考酮注射液用于無痛胃鏡檢查中的麻醉效果.世界最新醫學信息文摘,2015,14:124.

5KingSJ,ReidC,ForbesK,etal.Asystematicreviewofoxycodoneinthemanagementofcancer.PalliatMed,2011,25:454-470.

6MorganLZ,RollinosB,SequeiraA,etal.QuantitativeTraitLocusandBrainExpressionofHLA-DPA1OffersEvidenceofSharedImmuneAlterationsinPsychiatricDisorders.Microarrays(Basel),2016,5:6.

7 侯軼楠,米衛東,郝建華,等.鹽酸羥考酮與舒芬太尼用于腹腔鏡結直腸手術術后靜脈自控鎮痛的對比研究.中國臨床醫生雜志,2016,44:36-39.

8AndreassenTN,KlepstadP,DaviesA,etal.IsoxycodoneefficacyreflectedinserumconcentrationsAmulticenter,cross-sectionalstudyin456adultcancerpatients.JPainSymptomManage,2012,43:694-705.

9 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學和臨床應用.臨床麻醉學雜志,2014,30:511-513.

10SumanM,AaronMR,ShobaA,etal.Interleukin-2ActivitycanbeFine-TunedwithEngineeredReceptorSignalingClamps.Immunity,2015,42:826-838.

11 李欣.癌痛治療現狀調查及規范化治療的意義.河北醫科大學,2014.

12LooseD,VanWC.Theimmunesystemandcancer.CancerbiotherRadiopharm,2009,24:369-376.

13 張騏,崔雯,劉小彬,等.鹽酸羥考酮注射液超前鎮痛對肱骨骨折手術患者術后血清細胞免疫因子及鎮痛效果的影響.中國生化藥物雜志,2015,35:56-58.

14 周本昊,張勁松,杜成,等.羥考酮在肺切除圍術期對炎癥因子的影響研究.臨床肺科雜志,2016,21:220-222,226.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.022 ·論著·

430064 武漢市，武漢科技大學附屬天佑醫院麻醉科(馬垚、余文雄、鄭潔、郝君杰、李婷、胡玲)，手術室(黃又明)

黃又明，430064 武漢市，武漢科技大學附屬天佑醫院；

E-mail：1624101314@126.com

R

A

1002-7386(2017)03-0400-03

2016-08-18)