血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平對老年急性腦血管病誘發多器官功能不全綜合征的預測價值

王軍 凌欣 張冬新

血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平對老年急性腦血管病誘發多器官功能不全綜合征的預測價值

王軍 凌欣 張冬新

目的 探討血清降鈣素原(PCT)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平對老年急性腦血管病(ACVD)誘發多器官功能不全綜合征(MODS)的預測價值。方法 158例老年急性腦血管病患者按照治療過程中有無發生MODS分為MODS組和非MODS組。采用ELISA法和免疫熒光定量法，于患者急性腦血管病發病后的6 h和1、2、3、5、7 d分別檢測其外周血PCT、hs-CRP和TNF-α水平，并與70例健康對照進分析。結果 老年ACVD患者與健康對照組相比，血清PCT、hs-CRP和TNF-α在各時相均明顯升高(P<0.01)。MODS組患者與非MODS組患者組相比，血清PCT、hs-CRP和TNF-α在各時相升高更明顯(P<0.01)。PCT、hs-CRP和TNF-α的ROC曲線下面積分別是0.887、0.796、0.753。PCT預測ACVD誘發MODS的敏感性、特異性、準確率分別是83.9%、85.5%、86.4%。結論 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平明顯升高，升高幅度與并發MODS密切相關。PCT的敏感性和特異性優于hs-CRP和TNF-α，是ACVD后預測MODS發生的較好診斷指標，可用于病情評估和療效監測。

降鈣素原；超敏C-反應蛋白；腫瘤壞死因子-α；多器官功能不全綜合征

老年急性腦血管病(ACVD)包括腦出血和腦卒中，常引起心、腎、肝、胃腸道、免疫等系統功能減退或衰竭，易導致老年多器官功能不全綜合征(MODS)。老年ACVD患者常合并多種慢性疾病，一旦發生MODS，病死率會大幅增加。有證據表明，由于大量炎癥相關因子產生,引起炎癥-抗炎平衡的破環，導致炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，繼而引起MODS發生[1]。MODS作為臨床上的危急重癥，及時預防、發現、治療至關重要。本研究通過檢測老年ACVD患者外周血血清降鈣素原(PCT)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，探討該炎性相關因子對誘發老年MODS的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2014年5月山東省榮軍總醫院和山東中醫藥大學附屬醫院，年齡>60歲，因ACVD入院患者158例，男91例，女67例;年齡60～83歲，平均年齡(75±5)歲。均依據1995年全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準[2]，診斷為ACVD(包括腦出血和腦卒中)，且為首次發病。其中腦出血患者76例，男41例，女35例;年齡64～81歲，平均年齡(72±6)歲。腦卒中患者82例，男48例，女34例;年齡60～83歲，平均年齡(74±6)歲。在入院治療7 d內，根據老年多器官功能不全綜合征(MODS)診斷標準[3]將患者分為non-MODS組和MODS組，其中non-MODS組95例(60.13%)，男52例，女43例;年齡60～81歲，平均年齡(68±7)歲。MODS組63例(39.87%)，男39例，女24例;年齡63～83歲，平均年齡(70±8)歲；其中2個器官衰竭51例(80.95%)，≥3個器官衰竭12例(19.05%)。健康對照組為>60歲的健康查體者70例，其中男38例，女32例；年齡60～80歲，平均年齡(70±7)歲；均無心、肝、肺、腎等重要臟器疾患且功能正常。3組的性別比、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 標本收集與檢測方法 所有ACVD患者均分別于入院6 h內、1、2、3、5、7 d采集靜脈血3 ml,3 000 r/min離心15 min，吸取上層血清，-70℃超低溫冰箱保存待測。采用南京基蛋白生物科技有限公司Getein1100熒光免疫定量分析儀檢測PCT、hs-CRP。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法對血清TNF-α含量進行檢測,試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，檢測方法嚴格按照試劑盒說明書步驟進行操作。

2 結果

2.1 老年ACVD血清PCT水平的動態變化non-MODS組和MODS組的外周血清PCT水平均于ACVD發病后6h升高，non-MODS組第2天可達到峰值，之后隨治療時間呈下降趨勢。MODS組峰值不明顯，未隨治療時間呈下降趨勢。與健康對照組相比，non-MODS組和MODS組在各時相點的血清PCT水平差異有統計學意義(P<0.01)。與non-MODS組相比，MODS組血清PCT水平除ACVD發病后6h(P<0.05)外，其余各時相均顯著性增高(P<0.01)。見表1。

表1 外周血PCT水平變化

注：與對照組比較，*P<0.01；與non-MODS組比較，#P<0.05，△P<0.01

2.2 老年ACVD患者血清hsCRP水平的動態變化 與健康對照組相比，non-MODS組和MODS組在各時相點的血清hsCRP水平均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.01)。與non-MODS組相比，MODS組血清hsCRP水平在各時相顯著性增高(P<0.01)。non-MODS組和MODS組的外周血清hsCRP水平均于ACVD發病后6h升高，non-MODS組第2天可達到峰值。之后隨治療時間呈下降趨勢。MODS組峰值不明顯，未隨治療時間呈下降趨勢。見表2。

表2 外周血hs-CRP水平變化

注：與對照組比較，*P<0.01；與non-MODS組比較，#P<0.05，△P<0.01

2.3 老年ACVD患者血清TNF-α水平的動態變化 老年ACVD患者發病后6h，外周血清TNF-α水平開始升高。non-MODS組于第2天達到峰值，之后隨治療時間呈下降趨勢。MODS組峰值不明顯，未隨治療時間呈下降趨勢。與健康對照組相比，non-MODS組和MODS組在各時相點的血清TNF-α水平差異均有統計學意義(P<0.01)。與non-MODS組在各時相點比較，MODS組血清TNF-α水平明顯高于non-MODS組(P<0.01)。見表3。

表3 外周血TNF-α水平變化

注：與健康對照組比較，*P<0.01；與non-MODS組比較，#P<0.05，△P<0.01

2.4 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平對MODS預測的診斷效率比較及ROC曲線分析 參照老年ACVD患者發病后第2天血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平，通過ROC曲線分析計算出其cutoff值分別是2.49ng/ml，80.4mg/L，158.7ng/L。血清PCT，hs-CRP和TNF-α診斷老年ACVD誘發MODS的敏感性分別是83.9%、75.5%、71.2%，特異性分別是85.5%、80.3%、73.4%，準確率分別是86.4%、77.1%、70.5%。分析血清PCT、hs-CRP和TNF-α后，其ROC曲線下面積(AUC)分別為0.887,0.796,0.753。PCT的AUC最高，PCT對ACVD誘發MODS的診斷敏感性，特異性，準確率均高于hs-CRP和TNF-α，有較好的預測和診斷價值。見表4,圖1。

表4 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α濃度ROC曲線分析和對MODS的診斷效率

圖1 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α濃度ROC曲線

3 討論

老年人在各種慢性病的基礎上，一旦合并急性ACVD常引起其他器官如心、肺、肝、腎、胃腸道、免疫和凝血系統等功能的減退甚至衰竭，從而導致老年MODS。文獻報道，ACVD患者中MODS的發病率差異較大，為25.9%～76.0%[4,5]，主要是由于統計樣本中患者年齡差異較大所致。老年ACVD患者一旦發生MODS，病死率會隨衰竭器官的數量增加而直線上升。由此可見，MODS是老年ACVD患者最直接最重要的死亡原因。如何及時發現，并通過治療逆轉MODS的發生是急癥醫學領域研究的焦點之一。

PCT是一種無激素活性的糖蛋白。在生理狀態下，主要由甲狀腺C細胞產生。在細菌感染時，肝臟的巨噬細胞、單核細胞、肺和腸道組織的淋巴細胞等細胞都合成分泌[6]。目前認為其誘因主要是機體對內毒素的反應，具體作用機制尚不明了。感染，尤其是革蘭陰性菌感染常涉及到其細胞壁成份-內毒素。內毒素被認為是觸發SIRS和MODS的重要物質。全身炎性反應的特點是激活神經系統釋放許多激素和細胞因子，神經激素和免疫因子的瀑布反應可能造成機體的嚴重損害。其中內臟巨噬細胞和組織細胞調亡促使細菌由內臟易位并彌散到遠端組織處，最終導致組織損傷和功能障礙，甚至發展為MODS。正常人外周血PCT濃度極低，甚至檢測不到，感染時大幅升高，且PCT濃度與感染的范圍、程度密切相關[7]。本研究顯示，老年ACVD患者血清PCT水平較健康對照組升高明顯，non-MODS組患者血清PCT水平隨治療呈下降趨勢，而MODS組患者血清PCT水平未隨治療明顯下降。血清PCT水平預測ACVD誘發MODS的ROC曲線下面積是0.887,敏感性、特異性、準確率分別是83.9%、85.5%、86.4%，均優于hs-CRP和TNF-α。

Hs-CRP是急性時相反應蛋白中一個極其靈敏的指標，通常認為急性炎癥時受IL-6等細胞因子刺激，由肝細胞分泌的一種非糖基化聚合蛋白[8]。臨床上已經將血清hs-CRP作為感染性疾病的診斷和療效觀察的重要指標之一。除此之外，在組織損傷、非感染性炎性反應、應激反應等情況下也會大幅升高。本研究顯示，老年ACVD患者血清hsCRP水平明顯升高，non-MODS組隨治療時間呈下降趨勢，而MODS組則下降不明顯，可能反映了2組患者應激狀態和炎性反應的程度。

TNF-α是一種生物學效應多樣的細胞因子，主要由單核-巨噬細胞分泌，其他類型細胞如淋巴細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等也具有產生和釋放TNF-α的能力。TNF-α可作用于血管內皮細胞，使血管通透性升高，誘導黏附分子的產生和釋放氧化酶、蛋白酶等，加重組織損傷[9]。有研究表明，在應激狀態下，TNF-α釋放增加，促進其他炎性相關因子的表達，形成炎癥的“瀑布”效應，進而導致更嚴重的全身炎性反應，引起組織器官損傷，導致器官功能衰竭，這可能是MODS發生的關鍵環節之一[10]。本研究也表明TNF-α在MODS的發生發展中扮演了重要角色。

綜上所述，老年ACVD患者MODS組外周血血清PCT、hs-CRP和TNF-α表達水平明顯高于健康對照組和non-MODS組，其中PCT最為敏感，升高更明顯。與non-MODS組相比較，MODS組外周血血清PCT、hs-CRP和TNF-α的水平未隨治療明顯下降。其機制可能是發生腦血管意外后，大量炎性細胞浸潤，引起強烈免疫應答，致使相關炎性細胞分泌大量細胞因子，進而導致全身炎性反應無限擴大，極易發生MODS[11]。PCT作為預測MODS發生的指標，其敏感性、特異性和準確率均高于hs-CRP和TNF-α，可用于病情評估、療效監測和預后判斷。

1LiuHB,TianJ,ZhaoJX,etal.Studyontheclinicalepidemiologicalfeaturesofacutecerebralstrokeinducingsystemicinflammatoryresponsesyndromeandmultipleorgandysfunctionsyndrome.ZhonghuaLiuXingBingXueZaZhi,2008,29:294-296.

2 中華神經科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志，1996,29：60-61.

3 王士雯，王今達，陳可冀，等.老年多器官功能不全綜合征(MODS)診斷標準：試行草案(2003).中國危重病急救醫學，2004,16：1-4.

4 劉海波，田晶，趙節緒,等.急性腦血管病引發全身炎癥反應綜合癥/多器官功能障礙綜合征臨床流行病學分析.中華流行病學雜志，2008,29：294-296.

5DentiL,ScodittiU,TonelliC,etal.Thepooroutcomeofischemicstrokeinveryoldpeople:acohortstudyofitsdeterminants.JAmGeriatrSoc,2010,58:12-17.

6LinKH,WangFL,WuMS,etal.SerumprocalcitoninandC-reactiveproteinlevelsasmarkersofbacterialinfectioninpatientswithlivercirrhosis:asystematicreviewandmeta-analysis.DiagnMicrobiolInfectDis,2014,80:72-78.

7SuDH,ZhuoC,LiaoK,etal.Valueofserumprocalcitoninlevelsinpredictingspontaneousbacterialperitonitis.Hepatogastroenterology,2013,60:641-646.

8RidkerPM.C-reactiveproteinandthepredictionofcardiovasculareventsamongthoseatintermediaterisk:movinganinflammatoryhypothesistowardconsensus.JAmCollCardiol,2007,49:2129-2138.

9vanGriensvenM.Cytokinesasbiomarkersinpolytraumatizedpatients.Unfallchirurg,2014,117:699-702.

10TucsekZ,GautamT,SonntagWE,etal.Agingexacerbatesmicrovascularendothelialdamageinducedbycirculatingfactorspresentintheserumofsepticpatients.JGerontolABiolSciMedSci,2013,68:652-660.

11 黎海東,謝文銳,洪卓凡.急性腦血管病患者超敏C-反應蛋白測定的臨床意義.河北醫藥,2012,34:1960-1961.

The predictive value of PCT,hs-CRP,TNF-α in elderly patients with multiple organ dysfunction syndrome caused by acute cerebral vascular disease

WANGJun*,LINGXin,ZHANGDongxin*.

*DepartmentofClinicalLaboratory,ShandongProvincialRongjunGeneralHospital,Jinan250013,China

Objective To investigate the predictive value of serum levels of procalcitonin (PCT) ,high sensitivity C reactive protein (hsCRP) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in elderly patients with multiple organ dysfunction syndrome (MODS) caused by acute cerebral vascular disease (ACVD).Methods A total of 158 elderly patients with ACVD were divided into MODS group and non-MODS group.The serum levels of PCT and hsCRP in peripheral blood of patients were detected by immunofluorescence assay,and the serum levels of TNF-α were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) on 6 hours and 1,2,3,5,7d after attack of ACVD.Moreover the examination results were analyzed and compared with those of 70 healthy subjects (control group).Results As compared with those in control group,the serum levels of PCT,hsCRP and TNF-α were significantly increased in every time point in ACVD group (P<0.01).Ascomparedwiththoseinnon-MODSgroup,theserumlevelsofPCT,hsCRPandTNF-αinACVDgroupweresignificantlyincreasedineverytimepoint(P<0.01). The area under ROC curve of PCT,hsCRP and TNF-α was 0.887,0.796,0.753,respectively.The sensitivity,specificity and accuracy of PCT for predicting MODS was 83.9%,85.5%,86.4%,respectively.Conclusion The serum levels of PCT,hsCRP and TNF-α are obviously increased in elderly patients with ACVD,moreover,the increase extent is closely related with ACVD complicated by MODS. The sensitivity and specificity of PCT are superior to those of hsCRP and TNF-α,thus,which can be regarded as a better diagnosis index to evaluate patient's condition and to assess therapeutic effects.

procalcitonin；super-sensitivity C reactive protein；tumor necrosis factor-α；multiple organ dysfunction syndrome

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.001 ·論著·

項目來源：山東省民政廳科研項目[編號：魯民財函(2015)6號]

250013 濟南市，山東省榮軍總醫院檢驗科(王軍、張冬新)；山東中醫藥大學附屬醫院檢驗科(凌欣)

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A

1002-7386(2017)03-0325-04

2016-06-29)