淺談對卵泡提前黃素化的一些認識

張婷婷，何茜冬，葉 云，唐 妍

（中山大學附屬中山醫院婦產科生殖中心，廣東 中山 528400）

前言

在IVF控制性促排卵（COS）周期，于卵泡成熟前誘發促黃體生成素（LH）高峰，其結果可使未成熟卵泡提前發生黃素化，血漿孕激素水平提前升高。1993年，Legro首次將這一現象命名為“未成熟卵泡提前黃素化”（Premature luteinization，PL）。為了抑制COS周期早發LH峰出現所誘導的卵泡期血漿P升高，近二十多年，垂體抑制劑--GnRH類似物被廣泛應用[1]。盡管垂體降調節已作為常規方案應用于IVF/ICSI等助孕周期，但仍可發現卵泡期輕度P升高，發生率約12.4%～61%。

1 卵泡提前黃素化的發生機理

要了解PL的發生，首先應區分PL發生在黃素化環境還是非黃素化環境。

1.1 黃素化環境

1991年，Check對內分泌正常的不孕女性進行研究，發現自然周期中卵泡提前黃素化現象的存在，發生率為13%。在未使用GnRH類似物周期，PL發生多與hCG扳機日之前自發出現的LH峰有關，但具體機制不詳[2]。

1.2 非黃素化環境

使用GnRH類似物抑制LH峰的ART周期發生PL的機理更復雜更具有爭議性。2001年Johnny的數據顯示，GnRH-a降調后，hCG扳機日LH的水平在PL組和對照組之間無統計學差異，Hofmann在另一項研究中發現即使將卵巢刺激周期中GnRH-a的劑量翻倍，盡可能排除垂體降調不完全可能，同樣無法完全抑制P升高。由于GnRH-a可以抑制95%～98%的患者在排卵前出現早發的LH峰，但卵泡期P仍有升高，表明黃素化環境并不是PL發生的唯一原因。

在COS周期，P增多與FSH的作用下多卵泡募集有關。有研究者發現，多數PL的發生與獲卵數、FSH劑量及hCG扳機日E2水平呈密切相關[3]。hCG扳機日血漿P水平與卵巢反應的強度（＞14mm卵泡數、hCG扳機日E2水平及獲卵數）有關，卵巢刺激越強，患者就有越多的卵泡發育及越高的血漿P水平，而且無論是GnRH激動劑還是拮抗劑周期，FSH促排劑量越高，卵泡期P水平越高。2017年Ozgur Oktem及其團隊首次從酶學層面支持這一理論，他們發現FSH可直接增強甾體激素合成中3β-羥基類固醇脫氧酶（3β-HSD）的表達及活性，使顆粒細胞中孕烯醇酮更多向P轉化，P進一步向雄激素轉化需要17α-羥化酶（17α-OH）的作用，但顆粒細胞低表達17α-OH，故而抑制顆粒細胞合成雄激素；顆粒細胞合成的P跨膜進入卵泡膜細胞進一步代謝，在LH參與下，P可在17a-羥化酶側鏈裂解酶作用下轉化成雄激素，若缺失LH，卵泡膜細胞中P不能繼續轉化，聚集并滲漏入血導致循環中P水平升高，同時該發現也為“兩細胞兩性腺激素”學說提供了生物學基礎。

除了FSH作用理論外，另一種解釋認為PL與卵巢低儲備相關，它的出現是卵泡發育不良的一種狀態，卵泡提前黃素化的發生可能是隱匿的卵巢功能下降的早期指標，其敏感性甚至早于卵巢基礎狀態下FSH的水平，但具體機制尚不清楚。

2 卵泡提前黃素化對妊娠的影響

hCG扳機日血漿孕激素水平升高是否與IVF周期的妊娠結局相關一直是學者們爭論的熱點。多數學者認為卵泡期提前升高的P可影響IVF新鮮周期移植的子宮內膜，超生理劑量的激素水平不僅導致子宮內膜發生形態學改變，而且也會影響子宮內膜的容受性，導致胚胎種植率下降。Vanni等在2016年發現，如果將所有囊胚冷凍后進行下一周期的解凍胚胎移植，那么COS過程中出現的PL將對臨床妊娠結局無影響。有學者認為增高的E2與低妊娠率有關，過高的甾體激素可導致子宮內膜發生改變，使胚胎與子宮內膜發育不同步。此外，P升高對妊娠率的影響還可能與卵巢的反應強度有關，多卵泡發育預示著較好的胚胎質量和種植能力。

同時，也有不少學者認為PL發生對妊娠結局無影響。2007年Venetis 發表的Mete分析并未發現卵泡期升高的孕激素與臨床妊娠率存在相關性，但這篇Mete分析所統計的文章異質性較大。2013年，Griesinger團隊分析了1890個IVF周期，他們發現在卵泡高反應組（獲卵數＞18個），hCG扳機日血漿P＞1.5ng/ml并未對后續的臨床妊娠率產生影響。Martinez認為在IVF周期中患者的年齡、獲卵數、卵巢刺激方案及用藥劑量等都可對妊娠率產生影響，而P可受到促排方案、促性腺激素的選擇、患者年齡及卵巢反應等影響，hCG扳機日P水平不能作為一個較好的臨床結局預測指標。

PL是否影響對妊娠結局還受到統計方法的干擾。Venetis最近的一項大樣本隊列研究中用雙變量法分析實驗數據未得出P與妊娠率相關，但采用多變量回歸分析后發現兩者具有統計學意義的相關性。

3 卵泡提前黃素化的新命名

鑒于P升高需明確發生在黃素化環境還是非黃素化環境，且術語中時機描述存在不統一性，2011年Younis.JS將其命名為：黃素化起源的孕激素升高（elevated luteinized origin progesterone ,ELOP）和非黃素化起源的孕激素升高（non-elevated luteinized origin progesterone ,NELOP）。根據上述命名，多數使用GnRH類似物抑制早發LH峰的ART周期，孕激素升高起源于非黃素化環境，故應稱為NELOP更為合適。

4 結 論

對PL進行了簡單的概述。希望通過本文的闡述可以使讀者對PL的發生及影響有一個初步的了解，也期待更多前瞻性、大樣本的實驗數據能為我們帶來更加清晰的臨床評判和應對方法。

參考文獻

[1] Jerome H.Check,Jeffrey S Chase.Premature luteinization:treatment and incidence in natural cycles[J].Human Reproduction,1991,6:190-193.

[2] Johnny S.Younis.“Premature luteinization”in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider[J].Assist Reprod Genet,2011,28:689-692.

[3] Bosch E,Labarta E.Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles[J].Hum Reprod,2010,25:2092-2100.