癢的神經通路研究進展

吳曉華

（杭州師范大學 生命科學研究院，浙江 杭州 310018）

癢的神經通路研究進展

吳曉華

（杭州師范大學 生命科學研究院，浙江 杭州 310018）

目前來說，與痛的神經機制的大量研究相比，關于癢的研究很少.然而癢已經被廣泛認識到是普遍存在并花費巨大的醫療和社會經濟問題.隨之而來的是人們對揭示癢的神經機制更感興趣，這項研究已經成為迅速發展的研究領域.本文綜述了目前癢神經機制的研究進展.

癢致癢原脊髓；癢感受器

癢是一種引起機體產生抓撓欲望的不愉快感覺，而痛是由真正存在或潛在的身體組織損傷所引起的不舒服的知覺和心理感覺.癢和痛在給機體發送潛在的危險刺激信號方面作用相似，而且都與保護性的動作反應有關.然而在許多方面，痛覺和癢覺有有所不同.首先，導致癢的刺激一般都引起抓撓反應以便從皮膚表面移去刺激物或者清除掉侵入皮膚的寄生物，然而痛覺刺激一般是引起受到刺激身體部位從刺激物處縮開或其它激進的動作.其次阿片類物質可以減輕疼痛但加劇癢覺.相反地，阿片類物質拮抗劑可以抑制癢覺而誘導痛覺過敏[1].第三，抓撓、冷熱等疼痛的反向刺激可以抑制癢.第四，痛覺可以發生在體表和深層組織（如：肌肉、關節和內部器官）,而癢覺只發生在體表，如皮膚、角膜和其它粘膜表面.癢可以分為急性和慢性癢.瘙癢持續超過6周的為慢性癢，慢性癢一般都與炎性皮膚病以及系統疾病相關.慢性癢的發病率在一系列不同情況下都很高.調查顯示1/4的人在一生中都會遭受到慢性癢，所產生的經濟費用也是巨大的.鑒于目前沒有治療癢的國際通用方案，治療有很大難度.盡管有些局部性和系統性的抗癢藥可用，因為不同亞型癢的發生機制的知識缺乏，理想的治療方案很難分類[2].

盡管慢性癢像慢性痛一樣難以治療并大幅降低生命質量，直到最近關于癢的脊髓傳導過程和調節的研究還很少.近來的研究顯示癢覺被脊髓中一組傷害性感覺神經元傳導.因此，對基本的癢覺機制有了進一步的了解，不僅對治療癢有幫助，并且對我們理解痛的信號傳導也有進一步的助益.

1 致癢原

目前發現有有七大類的致癢原，分別為（1）胺類物質，如組胺.（2）蛋白酶及其配體.外來物質及炎癥細胞均可以誘導大量蛋白酶產生，激活蛋白酶活性受體(proteinase activated receptors，PARs).（3）神經多肽，如p物質（SP）和內皮縮血管肽1（ET-1）.（4）脂質介質，如血小板活化因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）等.（5）細胞因子，如白介素2（IL-2）和白介素31（IL-31）.（6）Mas相關G蛋白偶聯受體(Mas-related G-protein-coupled receptors，Mrgprs)激動劑，如氯喹、BAM 8-22和β-alanine.（7）其它,如48/80組分.

2 癢覺動物模型

癢和抓撓反應的密切聯系被應用到許多動物模型.其它行為如啃咬或舔舐瘙癢區域也可能與癢有關.目前主要有以下三種癢覺模型.

2.1 頸背模型

皮下注射致癢原到小鼠或大鼠的頸部可引起后肢對被注射部位的抓撓.抓撓次數包括一次或多次快速地后肢前后運動腳趾彎曲接觸癢覺部位，持續0.5-2s.一般以一定時間內抓撓數量或累積忍耐來定量.由于持續性的抓撓次數不易計數，已經有許多基于籠子震動、磁感應、高速攝像及抓撓聲音等的自動技術嘗試，與肉眼估計間已達到較好的一致性.自動計數技術也可以應用到對人類慢性癢的認定上.

2.2 臉頰模型

在臉頰模型中，動物的前肢和后肢都能接觸到注射部位.在臉頰皮下注射組胺引起后肢抓撓（scratching）反應，而注射辣椒素則引起前肢擦拭動作（wiping）.因此，臉頰模型可以區分引起痛或癢的不同化學刺激.阿片類配體在區分痛和癢的行為方面很有作用.阿片類激動劑嗎啡只抑制擦拭動作，而其拮抗劑環丙甲羥二氫嗎啡酮或納洛酮抑制抓撓動作，這是臉頰模型能區分痛和癢的進一步證據[3].

刺激面部皮膚或頭部以下身體的皮膚所引起的感覺反應可能不同.相比頸背臉頰的感覺更不敏感，注射5-HT后，臉頰模型表現出較少的抓撓反應.因此，在估計不同的化學物引起的癢反應時要考慮到兩種模型之間的差異.

2.3 前肢模型

在小鼠的前肢皮下注射5-HT引起對處理部位的啃噬行為，而注射福爾馬林只引起舔舐行為.5-HT引起的啃噬行為可以被納洛酮抑制，表明是一種表現癢的行為.在慢性干燥皮膚癢模型中，小鼠表現出更強的啃噬行為，而疼痛感覺沒有變化.提示啃噬行為是抓撓行為在四肢遠端的替代動作以緩解癢.皮下注射致癢劑或致痛劑到前肢的有毛皮膚引起相應的啃噬或舔舐行為，顯示其可以區別痛和癢.區別啃噬和舔舐行為需要高清晰的錄像技術和在慢速回放中仔細的肉眼分析.啃噬行為表現為低幅度的下頜運動，而舔舐行為表現為低頻率高幅度的舌頭舔舐動作.

3 癢信號傳導

在靈長類動物脊髓中同時存在組胺依賴的和組胺非依賴的癢信號通路，它們的傳導纖維通過一些脊髓神經遞質激活不同脊髓丘腦束神經細胞，將癢覺信號上行傳導到丘腦，最后傳導到大腦皮層.

3.1 初級感覺傳入

癢是由不包被髓鞘的c纖維和較細的包被髓鞘的Aδ纖維介導傳入脊髓的.在人和靈長類動物中，機械感覺不敏感的C纖維更傾向于介導組胺依賴性癢信號.相反地，機械敏感的多形C纖維介導發癢豆(cowhage)激活的癢通路[4].組胺和發癢豆激活不同的C纖維，而且這些神經纖維不是特異的癢感受器，機械敏感的Aδ纖維對發癢豆比對組胺更敏感，但在猴子中有些也對組胺反應.C纖維和Aδ可能代表兩種不同特質的癢，分別是緩慢燒灼和更快的刺痛的感覺.

基于其神經化學成分，鼠科動物的c纖維可分為肽能和非肽能兩種亞型.目前已經有了進一步的分類，肽能神經元包括典型的SP和CGRP,而非肽能神經元一般表達癢相關的P2X3受體和植物凝集素IB4.在脊髓背角和皮膚中，肽能和非肽能神經元表現出不同的分布類型.非肽能神經元一個表達MrgD的大的亞型主要投射在脊髓板層II內層，而肽能神經元投射在I和II外層.在皮膚里，表達MrgD的神經元神經分布于表皮的表層，顆粒層，肽能神經元神經分布在顆粒層內部.癢可能被一類特別的肽能神經元MrgA3和非肽能神經元MrgD中的一個小的亞型來介導.基因敲除CGRPα神經元降低了70%的MrgA3的表達，減少了由皮下注射氯喹（MrgA3的激動劑）和組胺導致的抓撓行為，這可能歸因于MrgA3神經元的減少.MrgA3基因敲除減弱了小鼠對氯喹、BAM8-22和組胺的抓撓反應而對痛覺沒影響.董欣中等發現非肽能神經元參與癢覺，MrgD的激動劑β-alanine引起人的癢和小鼠的抓撓，在MrgD敲除小鼠中抓撓反應減少.敲除MrgA3和CGRPα均不影響β-alanine介導的抓撓行為，揭示了MrgD一個感覺神經元的亞類參與β-alanine引起的癢[5].

癢感受器與傷害性感受器共享許多信號傳導分子.瞬時感受器陽離子電壓通道V1（Trpv1）和瞬時感受器陽離子電壓通道A1(TrpA1)分別介導由辣椒素和芥末油引起的燒灼樣痛，TRPV1敲除小鼠表現出組胺介導的抓撓行為的缺陷，TrpA1表達在Trpv1的一個子集，TrpA1敲除小鼠表現出對氯喹和BAM8-22抓撓反應減少，且不是組胺依賴型.因此，組胺和非組胺型的癢通道通過不同的離子通道，分別是Trpv1和TrpA1.

3.2 脊髓神經遞質

3.2.1 胃泌素釋放肽（GRP）等

神經遞質參與脊髓或三叉神經的癢傳導近來有所研究，GRP、SP和谷氨酸研究較多.在大鼠脊髓背角表層使用神經毒素敲除NK-1（神經激肽）受體表達神經元減弱了5-HT引起的抓撓行為.選擇性的NK-1拮抗劑減少了氯喹引起的抓撓而對組胺引起的沒有影響.揭示了SP在非組胺型癢覺中的作用.神經毒素敲除GRP受體表達神經元在小鼠中減弱了由一系列不同致癢原引起的抓撓行為，但對痛相關行為沒影響.GRP受體與嗎啡受體1D廣泛共表達在脊髓表層，GRP受體拮抗劑消除了嗎啡誘導的抓撓.揭示了GRP受體在阿片誘導的癢中的作用.選擇性的GRP受體拮抗劑和部分敲除GRP受體都減少了氯喹引起的癢，對組胺引起的癢不起作用.表示GRP在非組胺型癢中的部分作用[6].脊髓GRP染色揭示大部分的GRP在脊髓局部合成.突觸傳入到那些對GRP有反應的神經元可以被α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體（AMPA）/紅藻酸鹽受體拮抗劑阻斷，表明初級傳入到GRP-反應神經元是谷氨酸類的.因此，SP、GRP和谷氨酸在癢的新療法方面都是好的標靶物.

3.2.2 神經肽利鈉多肽B(NPPB)

2013年，mishra和hoon等人有一個重要的新發現.以前被認為是心臟心肌細胞收縮時釋放的NPPB，現在被發現在一組小直徑感覺神經細胞表達，并且跟、Trpv1和MrgA3等有共表達.NPPB敲除小鼠表現出對組胺、氯喹、ET-1、5-HT和48/80組分等多種致癢原抓撓反應減少，而痛覺行為正常[7].而且囊內注射NPPB可以誘導出抓撓行為.Npra(利尿鈉肽受體A)敲除小鼠表現出對組胺和NPPB導致的抓撓行為的減少.Npra主要在脊髓板層I表達.綜上所述，這些數據顯示NPPB在癢傳導方面起重要作用.作者推測NPPB是由初級癢感受器釋放，激活二級表達Npra脊神經，之后激活下行的GRPR表達脊神經，并傳導癢信號到更高的處理中心.

3.2.3 神經激肽和神經調節肽

神經激肽B速激多肽除sp外的一分子，最近研究顯示神經激肽B對癢和痛的脊神經傳導不起重要作用.神經調節肽B是哺乳動物鈴蟾肽家族除GRP外的一種多肽，也是另一個可能的可能的癢傳導的神經肽傳導物.囊內給藥神經調節肽B顯著減少抓撓，但非組胺依賴型，研究神經激肽B是否參與非組胺型癢很有意義，此外神經激肽B在熱痛中有重要作用.總的來說，痛和癢的神經傳導通路似乎使用相同的神經轉運體.

4 癢信號通路的敏化作用-慢性癢的形成

在慢性癢產生過程中，周圍和中央敏化起重要作用.慢性癢經常伴隨持續的自發痛，超敏痛和異常性痛（觸摸引起疼痛）.這些狀況在人體可以通過皮膚內注射辣椒素來實驗性重現.慢性癢包括自發癢，癢超敏和異常性癢.

4.1 周圍敏化

幾乎沒有關于慢性癢條件下初級傳入癢感受器是否敏化的研究.特應性皮炎病人致癢原敏感的c纖維表現出高頻率的自發性放電.使用慢性癢的皮膚干燥模型，小鼠在皮下注射5-HT和SLIGRL后的位置表現出顯著的更強烈的抓撓，組胺注射無變化[8].與行為學結果一致，從皮膚干燥模型小鼠體內取得DRG組織，對5-HT和SLIGRL反應加強，組胺無變化.神經生長因子（NGF）是可能的感覺敏化的中介物.NGF在皮膚干燥模型中表達量增加，可能跟癢感覺敏化有關.

4.2 中樞敏化

為了研究是否慢性干燥皮膚癢敏化脊髓神經，記錄脊髓背角表面神經元接收干燥皮膚處理的后肢的信號傳入.跟對照相比，這些神經元表現出增強的對SLIGRL的自發反應,組胺沒變化.然而，機械性刺激引起的反應沒有增強.表明對SLIGRL的增強反應原因是干燥皮膚區域的癢感受器的周圍敏化.

可能性增強癢的中樞機制是長時程增強效應（LTP）. TLR3的基因敲除小鼠表現出對組胺和其它致癢原顯著減少抓撓反應，與損傷脊神經LTP效果一致.表明TLR3在脊髓癢傳導神經元的中樞敏化中的作用.而且，TLR3敲除小鼠干燥皮膚實驗表現出幾乎沒有自發性抓撓行為，而對照組有大量抓撓行為.有趣的是，干燥皮膚處理過的野生型小鼠TLR3表達量在皮膚中增加了25倍，表明TLR3可能也參與干燥皮膚癢的周圍敏化.

異常癢是許多慢性癢病人常見并令人痛苦的癥狀.異常癢被認為是被機械性受體傳入敏化的癢信號脊神經所介導.而目前并沒有證據支持.Akiyama等創造了一個新的異常癢模型，涉及到在C57BL/6小鼠側背部皮膚中非傷害性機械刺激.C57BL/6小鼠通常對輕微觸碰類機械刺激沒有反應，然而，皮下注射組胺或其它致癢劑后，輕微觸碰注射部位皮膚周圍可以誘導出不連續的后肢抓撓反應.跟注射致癢劑后的抓撓反應相比，觸摸引起的抓撓發展很慢，持續時間較長，一般30min后停止.觸摸引起的抓撓產生在組胺，5-HT, PAR-4激動劑和BAM8-22處理后，SLIGRL和氯喹處理后沒有此反應.通過觀察干燥皮膚處理動物的觸摸引起的抓撓反應表明干燥皮膚跟異常癢有關.

5 研究前景

癢嚴重影響患者的生活質量，因此，近幾年受到越來越多的關注.目前對癢的研究主要集中在受體、離子通道、痛與癢通路關系方面，發現了很多很重要的遞質，并對癢通路有了進一步的認識，這些為臨床上治療癢有很大幫助.在快速發展的癢機制研究領域，谷氨酸鹽、NPPB、SP和GRPR表達神經元組成的確切癢神經回路是如何作用的是目前重要的需要被解答的問題.目前對癢傳導通路，慢性癢的機制，癢覺與其它感覺如觸覺、溫度覺等的聯系，其它癢特異性受體等還需進一步研究.

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〔3〕Spradley JM,DavoodiA,CarstensMI,CarstensE (2012a)Opioid modulation of facial itch-and pain-related responsesand grooming behavior in rats.Acta Derm Venereol 92(5):515–520.

〔4〕Schmelz M,Schmidt R,Bickel A,Handwerker HO, Torebjork HE(1997)Specific C-receptors for itch in human skin.J Neurosci17:8003–8008.

〔5〕Han L,Ma C,Liu Q,Weng HJ,Cui Y,Tang Z, Kim Y,Nie H,Qu L,Patel KN,Li Z,McNeil B,He S,Guan Y,Xiao B,Lamotte RH,Dong X (2012)A subpopulation of nociceptors specifically linked to itch. Nat Neurosci 16(2):174–182.

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〔7〕Mishra SK,Hoon MA (2013)The cells and circuitry for itch responses in mice.Science 340:968–971.

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R338

A

1673-260X（2017）03-0174-03

2016-12-23

國家自然科學基金面上項目：PtgIr標記的內臟投射感覺神經元的發育及其在內臟痛形成中的作用研究（31371103）