兩種劑量IDA與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病臨床對比研究

汪玉芳 柯金勇

·論著·

兩種劑量IDA與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病臨床對比研究

汪玉芳 柯金勇

目的 探討常規劑量與減低劑量IDA分別與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病臨床療效及安全性。方法 選取收治的老年初治急性髓系白血病患者130例，隨機分為A組和B組，每級65例，分別采用常規劑量與減低劑量IDA與Ara-C聯用治療；比較2組患者近期療效，隨訪無進展生存率和總生存率，中位總生存時間及Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發生率等。結果 B組患者完全緩解率顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組患者隨訪無進展生存率和總生存率均顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組患者中位總生存時間顯著長于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組患者Ⅲ～Ⅳ級發熱、肺炎及腎功能損傷發生率顯著低于A組(P<0.05)。結論 相較于常規劑量IDA，減低劑量IDA與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病可有效提高完全緩解率，延長生存時間，且有助于降低嚴重不良反應發生風險。

IDA；Ara-C；老年；急性髓系白血病；治療結果

急性髓系白血病是臨床常見血液系統惡性腫瘤類型之一，流行病學研究顯示，其患者人數占白血病總數的75%～80%[1]。目前急性髓系白血病臨床治療推薦采用以IDA為代表蒽環/蒽醌類抗生素聯合Ara-C為主誘導化療方案，完全緩解率可達55%～75%；但研究顯示，部分患者特別是老年人行常規劑量IDA治療后毒副作用較為明顯，嚴重影響近期療效和生存率改善[2,3]。本研究以我院2010年3月至2013年3月收治老年初治急性髓系白血病患者共130例作為研究對象，分別采用常規劑量與減低劑量IDA與Ara-C聯用治療；比較2組近期療效，隨訪無進展生存率和總生存率，中位總生存時間及Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發生率等，探討兩種劑量IDA分別與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病臨床療效及安全性差異，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年3月至2013年3月收治的老年初治急性髓系白血病患者130例，隨機分為A組和B組，每組65例；A組：男38例，女27例;年齡61～74歲，平均年齡(66.14±5.80)歲；依據FAB分型標準劃分：M1型2例，M2型21例，M3型11例，M4型6例，M5型20例，M6型3例，M7型2例。B組：男35例，女30例;年齡61～76歲，平均年齡(66.30±5.84)歲；依據FAB分型標準劃分，M1型1例，M2型24例，M3型10例，M4型8例，M5型18例，M6型3例，M7型1例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①經染色體檢查及病理活檢確診急性髓系白血病；②ECOG分級2～4級[4]；③預計生存時間>3個月；④研究方案經醫院倫理委員會批準；⑤患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準:①既往接受誘導方案治療；②Karnofsky<60分；③合并其他系統惡性腫瘤；④活動性出血及凝血功能障礙；⑤嚴重臟器功能障礙；⑥臨床資料不全。

1.3 治療方法A組患者采用常規劑量IDA與Ara-C聯用治療，即IDA(10mg·m-2·d-1，d1～3)+Ara-C(100mg·m-2·d-1，d1～7)；B組患者采用減低劑量IDA與Ara-C聯用治療，即IDA(8mg·m-2·d-1，d1～3)+Ara-C(100mg·m-2·d-1，d1～7)；2組患者均行2個療程治療。化療期間如體溫>38.5℃應行病原學培養及肺部影像學檢查，并給予抗生素對癥支持；如血紅蛋白≤60g/L或可見心悸乏力癥狀時應給予紅細胞懸液輸注；如血小板≤20×109/L或可見出血傾向時應給予血小板懸液輸注；如化療結束后24h內中性粒細胞計數<0.5×109/L時應給予粒系集落刺激因子應用。

1.4 觀察指標 (1)術后隨訪3年，記錄患者無進展生存例數和總生存例數，計算百分比；以治療開始至隨訪結束未見腫瘤復發或死亡作為無進展生存時間判定標準；以治療開始至隨訪結束或死亡作為總生存時間判定標準[4]；(2)記錄患者總生存時間，計算中位值；(3)藥物毒副作用評價參照WHO抗癌藥物不良反應評估標準(CTCAE)[4]進行，包括惡心嘔吐、脫水、發熱、肺炎、肝功能損傷及腎功能損傷。

1.5 療效判定標準[4](1)CR，無白血病浸潤癥狀體征，血紅蛋白≥100g/L(男性)或≥90g/L(女性及兒童)，血小板≥100×109/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，原始粒細胞或原始單核細胞+幼單或原始淋巴細胞+幼淋細胞比例<5%，且未見白血病細胞；(2)PR，癥狀體征和血象兩項中一項未達到CR，原始粒細胞或原始單核細胞+幼單或原始淋巴細胞+幼淋細胞比例為5%～20%；(3)NR，未達到上述標準。總緩解率=[(CR+PR)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較B組患者完全緩解率顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者總緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=65，例

注：與A組比較，*P<0.05

2.2 2組患者隨訪無進展生存率和總生存率比較B組患者隨訪無進展生存率和總生存率均顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者隨訪無進展生存率和總生存率比較 n=65,例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.3 2組患者中位總生存時間比較A組和B組患者中位總生存時間分別為21.4個月和25.9個月；B組患者中位總生存時間顯著長于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組患者Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發生率比較 2組患者Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐、脫水及肝功能損傷發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組患者Ⅲ～Ⅳ級發熱、肺炎及腎功能損傷發生率顯著低于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者藥物毒副作用發生率比較 n=65,例(%)

注:與A組比較，*P<0.05

3 討論

急性髓系白血病屬于造血干/祖細胞惡性克隆性疾病類型之一，患者腫瘤細胞應分化停止于早期階段，故其中原始細胞和早期幼稚細胞所占比例最大；而此類異常細胞則進一步影響骨髓正常造血細胞分化，加快病情發展進程[5]。急性髓系白血病臨床治療主要依靠誘導緩解化療聯合緩解后短期高劑量常規化療方案，從而達到有效清除白血病腫瘤細胞的目的[6]。

目前國際醫學界普遍將標準劑量IDA聯合Ara-C方案即3+7方案作為急性髓系白血病一線誘導方案[7]；其中IDA是一類去除柔紅霉素糖苷基C4 位上甲氧基所形成的新型衍生物，其作用機制與柔紅霉素相似，主要通過嵌入腫瘤細胞DNA而干擾核酸合成而發揮抗腫瘤作用；已有研究顯示，相較于柔紅霉素，IDA親脂性明顯增加，更易通過細胞膜及血腦屏障，且對多藥耐藥基因表達不敏感，有助于提高細胞毒效應和避免腦膜白血病發生[8,9]；同時IDA體內代謝產物亦具有明顯抗腫瘤活性，藥效維持時間進一步延長；而阿糖胞苷則可與三磷酸脫氧胞苷競爭DNA聚合酶結合位點，抑制酶活性而阻斷DNA合成進程[10]。兩種藥物聯合應用已被證實可有效提高惡性血液系統腫瘤移植前預處理強度，降低遠期復發率，在延長生存時間特別是無病生存時間方面效果確切[11]。近年來大量研究顯示，因年齡、疾病復發、身體機能及耐受性等因素影響，采用常規劑量IDA用于老年急性髓系白血病患者誘導化療易導致重度骨髓抑制及感染，超過25%患者無法耐受而中斷治療，嚴重影響疾病緩解和生存時間改善效果[12]。鑒于以上問題，對于老年急性髓系白血病患者采用更低劑量IDA輔助誘導化療越來越受到醫學界的關注，但減低劑量是否會對臨床療效帶來不利影響尚存在較大爭議。

本研究結果顯示，B組患者完全緩解率，隨訪無進展生存率及隨訪總生存率均顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；B組患者中位總生存時間顯著長于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，證實減低劑量IDA聯合Ara-C用于老年初治急性髓系白血病治療在控制病情進展，提高遠期生存率及延長生存時間方面優勢明顯；有研究顯示，年齡和全身功能狀態是影響急性髓系白血病近遠期療效重要因素之一[13]；而老年患者因身體機能下降，且常合并多種慢性疾病，常規劑量化療方案應用常導致機體反應敏感性較差，部分甚至無法耐受而終止治療，筆者認為這可能是導致常規劑量IDA聯合Ara-C方案臨床療效欠佳關鍵原因。而B組患者Ⅲ～Ⅳ級發熱、肺炎及腎功能損傷發生率顯著低于A組(P<0.05)，則說明老年初治急性髓系白血病治療過程中降低IDA用量有助于降低嚴重不良反應發生風險，安全性符合臨床需要，與以往研究結論[14]相一致。

綜上所述，相較于常規劑量IDA，減低劑量IDA與Ara-C聯用治療老年初治急性髓系白血病可有效提高完全緩解率，延長生存時間，且有助于降低嚴重不良反應發生風險。但鑒于入選樣本量少，隨訪時間短及單一中心等因素限制，所得結論還有待更大規模多中心隨機對照研究證實。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.026

435000 湖北省黃石市,鄂東醫療集團黃石市中心醫院血液內科

柯金勇，435000 湖北省黃石市,鄂東醫療集團黃石市中心醫院血液內科；

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