血清網膜素、脂聯素在丙型肝炎肝硬化患者的臨床意義

魏新亮 魏思忱 田樹英 孔郁 王衛衛 姜紅玉

·論著·

血清網膜素、脂聯素在丙型肝炎肝硬化患者的臨床意義

魏新亮 魏思忱 田樹英 孔郁 王衛衛 姜紅玉

目的 測定丙型肝炎肝硬化患者血清網膜素、脂聯素水平，探討其與胰島素、Child-Pugh分級及肝臟生化指標及血脂間的關系。方法 測定56例丙型肝炎肝硬化(A級17例，B級20例，C級19例)患者和32例健康對照的血清網膜素、脂聯素及相關的臨床生化參數。結果 肝硬化患者血清網膜素、脂聯素水平明顯高于正常對照組(P<0.05)，肝硬化組內A、B、C三級間網膜素、脂聯素水平差異無統計學意義(P>0.05)，肝硬化組患者血清網膜素、脂聯素水平與HOMA-IR、胰島素水平無明顯相關性(r值分別為-0.07、-0.14、-0.10、-0.04，P>0.05)，網膜素水平與脂聯素呈正相關(r=0.37,P<0.01)。結論 丙型肝炎肝硬化時網膜素、脂聯素升高，可作為預測丙型肝炎肝硬化的指標，但不能作為肝功能嚴重程度的指標。

肝硬化；丙型肝炎；網膜素；脂聯素；Child-Pugh分級

肝硬化時由于胰島素首過效應、胰島素代謝的降低及胰腺細胞分泌胰島素增加等因素促使血中胰島素水平升高，因此，幾乎所有的肝硬化患者均存在胰島素抵抗。而脂聯素(ARV)及網膜素(omentin)是一種新的脂肪因子為胰島素增敏劑[1]，可以改善胰島素抵抗，且肝臟及APN、omentin在脂類代謝及炎性反應中均有重要作用，存在一定的相關性。在慢性丙型病毒性肝炎中APN水平升高,且隨纖維化程度加重而升高，并提示丙型肝炎病毒可以上調APN水平[2,3]，肝硬化時血清中APN水平升高，但這種變化是否與Child-Pugh分級相關，是否可以作為評價肝功能的指標，各家報道不一致[4,5]。目前研究指出，慢性丙型病毒性肝炎中omentin水平升高[6]，但omentin在丙型肝炎肝硬化患者中的表達意義報道少。本文選取56例患者進行研究，探討omentin及APN與胰島素、Child-Pugh分級及肝臟生化指標及血脂間的關系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2015年9月我科住院的56例(肝硬化組)丙型肝炎肝硬化患者其中男30例，女26例；平均年齡(52.15±9.84)歲；Child-Pugh分級A級17例，B級20例，C級19例。納入對象：均HCV-Ab陽性，有典型的CT表現，并有門脈高壓癥表現(如腹水、靜脈曲張、脾功能亢進等)，無腎功能損傷，無心肺功能不全，無代謝性疾病。同時，選取健康對照組32例(對照組)，其中男20例，女12例；平均年齡(53.52±12.19)歲。對照組納入標準：排除糖尿病、腎臟病、心臟病、肥胖癥、腫瘤及合并嚴重感染等影響激素代謝的疾病，由專人測量受檢者身高和體重。

1.2 實驗方法 采集受檢者隔夜空腹8 h以上的靜脈血用自動生化儀檢測肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)]、腎功能、空腹血糖(FPG)、血脂[白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDLD)]、凝血酶原時間(PT)和胰島素(FIns)，同時收集血清，用ELISA測定omentin、脂聯素(APN)。血清FIns采用瑞士羅氏公司試劑盒，經電化學發光法測定。體重指數(BMI)=體重/身高2；采用胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評價胰島素抵抗：HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。

2 結果

2.1 2組臨床及實驗室指標比較 肝硬化組APN、omentin、ALT、AST、TBIL、PT、FINs、HOMA-IR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；肝硬化組ALB、TG、TC均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組間年齡、BMI、HDLD及FBG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

項目肝硬化組(n=56)對照組(n=32)P值年齡(歲)52.15±9.8453.52±12.19>0.05BMI(kg/m2)22.46±4.2924.22±3.41>0.05ALT(U/L)46.21±45.8218.57±11.99<0.05AST(U/L)57.49±40.1817.96±5.11<0.05TBIL(μmol/L)45.49±70.529.64±6.31<0.05ALB(g/L)32.03±5.5342.11±4.36<0.05TG(mmol/L)0.73±0.352.29±2.20<0.05TC(mmol/L)3.34±1.074.57±1.19<0.05HDLD(mmol/L)0.84±0.370.91±0.20>0.05PT(s)15.61±3.9510.89±0.61<0.05FINs(pmol/L)61.19±15.6940.27±15.64<0.05FBG(mmol/L)5.20±0.505.08±0.39>0.05HOMA-IR14.16±4.037.82±1.63<0.05APN(μg/L)904.83±145.34649.97±105.01<0.05omentin(ng/L)939.94±153.25793.68±100.38<0.05

2.2 肝硬化組三級網膜素水平 肝硬化組A、B、C三級網膜素水平(946.32±160.37)、(949.57±146.14)、(924.10±161.09)ng/L，均較對照組升高(P<0.05)，但3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

2.3 肝硬化組三級脂聯素水平 肝硬化組A、B、C三級脂聯素水平(908.55±138.15)、(938.86±154.48)、(865.69±139.55)μg/L，均較對照組升高(P<0.05)，但3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖2。

圖1 肝硬化組三級網膜素水平分析

圖2 肝硬化組三級脂聯素水平分析

2.4 肝硬化組與三級HOMA-IR水平 肝硬化組及A、B、C三級HOMA-IR水平均較對照組升高(P<0.05)，A、B、C三級間比較差異有統計學意義(P<0.05)，隨Child-Pugh分級加重而升高。見表2。

組別HOMA-IR水平對照組(n=32)7.82±1.63肝硬化(n=56)14.16±4.03* A級(n=17)10.80±1.21* B級(n=20)13.37±1.66*# C級(n=19)17.99±4.34*#△

注：與對照組比較，*P<0.05；與A級比較，#P<0.05；與B級比較,△P<0.05

2.5 相關性分析 網膜素水平與HOMA-IR、胰島素水平無明顯相關性(P>0.05)，與白蛋白呈正相關(r=0.34，P<0.05)，與脂聯素正相關(r=0.37，P<0.01)。脂聯素與水平與HOMA-IR、胰島素水平無相關性(P>0.05)，與PT負相關(r=-0.29，P<0.05)，與HDLD呈正相關(r=0.32，P<0.05)。見表3、4。

2.6ROC曲線分析 為進一步分析血清網膜素和脂聯素升高肝硬化患者的臨床意義,ROC曲線分析發現：血清網膜素的ROC曲線下面積為0.802，血清網膜素預測肝硬化的cutoff值為911.46ng/L，靈敏度為0.59，特異度為1。脂聯素的ROC曲線下面積為0.92，血清脂聯素預測肝硬化的cutoff值為769.37μg/L，靈敏度為0.84，特異度為0.95。見圖3、4。

表3 肝硬化網膜素與其他指標相關性分析

表4 肝硬化脂聯素與其他指標相關性分析

圖3 血清網膜素的ROC曲線

圖4 血清脂聯素素的ROC曲線

2.7 多元線性回歸分析 以網膜素為應變量，其他指標為自變量，建立回歸方程為：網膜素=615.759+192.854×HDLD+0.801×TBIL以脂聯素為應變量，其他指標為自變量，分析結果為無線性回歸關系。

3 討論

丙型肝炎肝硬化是慢性丙型肝炎的終末期臨床表現，其本質為代謝性疾病，脂肪因子在糖脂代謝中發揮重大作用，與肝病的關系密切，目前關于APN與肝硬化研究較多，但結論不盡一致，關于omentin與肝硬化的研究較少，有研究顯示,肝硬化患者門脈系統中omentin水平升高，與APN有關系[1]。本研究發現雖然丙型肝炎肝硬化患者存在胰島素抵抗，且隨Child-Pugh分級加重而加重，但血清APN水平并未下降，而較對照組明顯升高，其原因可能為：(1)肝臟對APN的代謝清除減少[7]；(2)受損的肝細胞脂聯素mRNA及其蛋白表達增加，肝硬化時肝組織能少量表達APN，但這些肝內產生的APN不經膽道排泄，此時血清中增加的APN是由脂肪組織產生的[8]；(3)膽汁淤積，膽汁排出減少；(4)慢性肝病是一種炎癥狀態，APN通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對內皮細胞的激活、單核細胞向巨噬細胞的分化，以及抑制核因子кB的活性等途徑發揮抗炎作用；(5)丙型肝炎病毒對APN水平有上調作用[2]；(6)本研究顯示脂聯素水平與PT呈負相關，而隨Child-Pugh分級加重，PT逐漸升高，可進一步研究兩者的相互關系。

本文研究發現肝硬化時血清omentin水平升高，與APN水平呈正相關，且omentin及APN水平均與Child-Pugh分級無關，同時還表明omentin及APN均與HOMA-IR無關與相關報道[9]一致。可能原因為：(1)研究指出當體重下降時，HOMA-IR下降，omentin水平升高，胰島素可以下調omentin水平，而這可能造成肥胖患者血清omentin水平降低。另外發現男性omentin水平高于女性，考慮與女性體內脂肪含量較高而呈負相關[10]，而肝硬化時，隨Child-Pugh分級加重，營養不良程度加重脂肪含量下降并發生消瘦，可能造成omentin上升。(2)另外有報道，網膜脂肪組織omentinmRNA水平與循環中雌二醇水平負相關[11]，而肝硬化患者存在雌激素滅活減弱，而使肝硬化患者體內雌激素水平升高，而這種水平隨Child-Pugh分級加重而升高，由此可能造成omentin水平下降，而未隨Child-Pugh分級加重而升高。(3)肝硬化患者腹膜及大網膜水腫，此時是否會影響網膜脂肪組織基質血管，從而影響到omentin的表達。(4)丙型肝炎病毒對網膜素水平有上調作用。(5)肝硬化為一種炎癥性疾病，而網膜素在炎癥性疾病時升高。(6)omentin與白蛋白正相關，而白蛋白隨Child-Pugh分級加重而降低，由此可能影響網膜素水平，但omentin與白蛋白關系的具體機制需進一步研究。

綜上所述，我們分析omentin、APN在丙型肝炎肝硬化時升高，首先與丙型肝炎病毒感染有關，但其結果受多因素影響，其水平升高，反應了機體一種抗炎保護機制，但不能作為肝功能嚴重程度的評價指標，且與HOMA-IR無關，我們如檢測丙型肝炎肝硬化患者血清omentin、APN水平，應多方面考慮可能影響因素，綜合分析，從而得出更合理的結論來指導臨床。

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Expression and significance of serum omentin and adiponectin in patients with hepatitis C liver cirrhosis

WEIXinliang,WEISichen,TIANShuying,etal.

TheSecondDepartmentofDigestiveDiseases,CentralHospitalofCangzhouCity,Hebei,Cangzhou061001,China

Objective To detect the serum levels of omentin and adiponectin in patients with hepatitis C liver cirrhosis,and to explore the correlation between their expressions and insulin,Child-Pugh,liver biochemical indexes and blood lipids.Methods The serum levels of omentin,adiponectin and clinical biochemical parameters in patients with hepatitis C liver cirrhosis were detected in 56 cases of hepatitis C liver cirrhosis (case group) including 17 cases of grade A,20 cases of grade B and 19 cases of grade C as well as in 32 healthy subjects. Results The serum levels of omentin and adiponectin in case group were significantly higher than those in control group (P<0.05),however,therewerenosignificantdifferencesintheserumlevelsofomentinandadiponectinamonggradeA,B,Cincasegroup(P>0.05).TheserumlevelsofomentinandadiponectinincasegroupwerenotcorrelatedtothoseofHOMA-IR,insulin(r=-0.07, -0.14, -0.10, -0.04,respectively,P>0.05),however,thetheserumlevelsofomentinwerepositivelycorrelatedtothoseofadiponectin(r=0.37,P<0.01).Conclusion The serum levels of omentin and adiponectin are increased in patients with hepatitis C liver cirrhosis,thus,which can be regarded as the indexes to predic hepatitis C liver cirrhosis,however,which can not be used as the indexes to evaluate the severity of liver function of patients.

liver cirrhosis; hepatitis C；omentin; adiponectin; Child-Pugh grading

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.009

項目來源：河北省滄州市科學技術研究與發展指導計劃(編號：141302056)

061001 河北省滄州市中心醫院消化內二科

R

A

1002-7386(2017)02-0197-04

2016-08-17)