基質金屬蛋白酶在腦出血發生發展中的作用及腦出血治療預后分析

楊洪清 羅飏

·論著·

基質金屬蛋白酶在腦出血發生發展中的作用及腦出血治療預后分析

楊洪清 羅飏

目的 探討基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質金屬蛋白-9(MMP-9)在腦出血發生發展中的作用，并分析腦出血預后的影響因素。方法 選取50例腦出血患者作為腦出血組，體檢者50例作為正常對照組，應用ELISA方法測定患者發病后各時間段的血清MMP-2和MMP-9含量，同時監測患者腦血腫、水腫體積，美國國立衛生研究院卒中評分量表(NIHSS)評分評定患者神經功能缺損情況，并對預后的可能因素進行分析。結果 與正常組相比，腦出血組患者出血后1、3、7、14 d點的MMP-2和MMP-9含量均明顯增高(P<0.05)；發病后7d和14d時MMP-9的含量與腦水腫體積呈正相關(r值分別為0.079、0.220,P<0.05)；腦血腫量、手術時機與腦出血患者的近期預后相關(P<0.05)，手術時機與遠期預后相關(P<0.05)。結論MMP-9的過表達與腦出血后的水腫形成密切相關，腦血腫體積、手術時機可作為預測腦出血患者預后的因素。

腦出血；基質金屬蛋白酶；預后

腦出血是發病率和致死率均較高的腦血管疾病，目前無有效的治療方法[1]。研究表明，顱內血腫及出血灶周圍的腦水腫是腦出血預后不良的主要原因[2]。因此腦出血后的微創錐顱治療以清除血腫是目前最常用的治療方法[3]。動物和少量臨床試驗表明，基質金屬蛋白酶在腦出血后的血腫形成中起主要作用[4，5]。本研究通過監測腦出血后基質金屬蛋白酶的含量及腦血腫、水腫、預后等，觀察MMP-2和MMP-9在腦出血發生發展中的作用，并分析腦出血預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的對象包括腦出血組和正常對照組患者，腦出血組選取我院2011年8月至2014年8月期間在神經科就診的50例腦出血患者作為研究對象，所有患者經顱腦CT證實，其中男26例，女24例；年齡45～77歲，平均年齡(58.4±8.9)歲；高血壓病史32例，高血壓病程3～11年，平均(5.1±1.8)年；糖尿病病史3例，吸煙患者6例。同時選取同期我院體檢中心的體檢者50例作為正常對照組，其中男25例，女25例；年齡43～77歲，平均年齡(57.5±9.1)歲；有高血壓病史26例，病程3～11年，平均(5.3±1.9)年；糖尿病病史5例，吸煙4例。

1.2 方法

1.2.1 神經功能缺損評分:對腦出血患者在治療前和治療后14 d采用美國立衛生研究院卒中評分量表(NIHSS)進行神經功能缺損評定[6]。

1.2.2 腦血腫及腦水腫體積測定:腦血腫和腦水腫體積的計算均按照多田氏公式計算[7]，其中腦血腫體積測定主要依據腦出血患者入院時和發病14 d時的顱腦CT結果；腦水腫體積測定主要依據發病14 d的頭顱CT結果，即水腫體積=水腫帶體積-發病時血腫體積。

1.2.3 血清基質金屬蛋白酶含量測定:腦出血組患者在發病后1、3、7、14 d分別采集靜脈血，正常對照組患者在體檢時采集靜脈血，分離血清后置于-20℃保存備用。基質金屬蛋白酶2、9(MMP-2、MMP-9)含量采用ELISA法測定。

1.3 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，進行預后相關因素分析時，采用多因素Logistic回歸分析法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血清中基質金屬蛋白酶含量比較 與正常對照組相比，腦出血患者血清中MMP-2含量在發病后1d和3d均明顯增高(P<0.05)，其中發病后1d的含量達高峰，隨著發病時間的延長MMP-2的含量逐漸接近降低。與正常對照組相比，腦出血患者血清中MMP-9的含量在發病后1～14d均明顯增高(P<0.05)，其中發病后3d的含量達到高峰。見表1。

項目正常對照組腦出血后1d腦出血后3d腦出血后7d腦出血后14dMMP-224.09±8.70112.34±32.75*55.07±24.15*25.81±14.3622.08±9.15MMP-935.68±14.1298.73±80.36*160.43±86.25*133.85±58.72*108.38±62.24*

注：與正常對照組比較,*P<0.05

2.2 血清中基質金屬蛋白酶含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評分的關系比較 腦出血后各時間段的MMP-2含量均與血腫體積、NIHSS評分、水腫體積不相關，腦出血后第7天和14天的MMP-9含量與腦水腫體積呈正相關(P<0.05)，但MMP-9含量與血腫體積、NIHSS評分不相關(P>0.05)。見表2、3。

表2 腦出血組患者血清MMP-2含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評分的關系比較

表3 腦出血組患者血清MMP-9含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評分的關系比較

2.3 影響腦出血預后的因素分析 將腦出血患者的年齡、發病時腦血腫量、手術時機作為影響腦出血的可能因素，將各因素進行賦值，采用多因素Logistic回歸分析法分析各因素對腦出血患者近期預后(手術后1個月內的死亡率)和遠期預后(手術后6個月日常生活活動能力，其中1～3級為良好，4～5級為不良)。結果顯示，腦出血患者的血腫量和發病后的手術時機是影響患者近期預后的因素，手術時機對遠期預后有明顯影響。見表4、5。

3 討論

腦出血后腦水腫的形成是影響預后的關鍵因素，表現為腦組織中水分增加，顱內壓增高而加重微循環障礙，從而使得腦水腫進一步加重，形成發病后的惡性循環[8]。因此，明確腦水腫的原因是腦出血治療的重要任務。目前的研究表明，血腦屏障的功能紊亂是導致腦組織水分增多的關鍵原因，而基質金屬蛋白酶的活化是破壞血腦屏障的重要因素[9,10]。基質金屬蛋白酶家族中，正常狀態下MMP-2和MMP-9在腦血管內皮細胞中是低表達的，且MMP-2的表達高于MMP-9，病理狀態下因與組織抑制因子之間的平衡被打破而出現過度表達[11,12]。本研究通過與正常組相比也發現，腦出血患者發病后血清中的MMP-2和MMP-9的含量均明顯升高(P<0.05)。

表4 影響腦出血患者預后的因素及賦值

表5 腦出血患者預后影響因素的Logistic回歸分析結果

有報道稱，腦出血患者血清MMP-9含量的升高與血腫周圍的水腫體積密切相關，MMP-9可通過增加血腦屏障的通透性以加重腦水腫程度，而給予MMP-9的抑制劑后可明顯減輕腦水腫[13,14]。本研究將血清MMP-9含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評分比較發現，腦出血后第7天和14天的MMP-9含量與腦水腫體積呈正相關(P<0.05)，但與血腫體積、神經功能缺損程度不相關。此結果提示我們，腦出血后可通過降低MMP-9的含量來防治腦水腫的加重。

本研究發現，腦出血后第1天MMP-2含量達到高峰，隨后逐漸下降，同時通過將血清中MMP-2含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評分進行比較，結果顯示，MMP-2含量與三者均不相關。該研究結果與其他學者的研究[15,16]相一致，推測MMP-2可能在腦出血后的腦組織修復中起作用。

此外，本研究對影響腦出血患者的可能因素進行了分析，我們并未發現年齡與患者預后之間的關系，發病時患者的出血量對患者的近期預后有明顯影響，但對遠期預后并未有顯著影響。因此發病后的血腫量可用來評估患者的近期預后情況，這一結果與很多學者的研究結果[17,18]一致。發現腦出血后的手術時機會影響患者的近期和遠期預后效果。超早期手術可能通過減少出血后的血腫壓迫及隨后的化學性刺激而阻斷腦組織的進一步損害，從而起到腦保護作用。國內外有很多學者的研究與本研究結果相同，然而也有學者對超早期手術的預后影響有不同看法，這可能與超早期手術的病例中多為危重患者有關[19,20]。因此，有關手術時機對患者預后的影響還有待進一步的研究。

綜上所述，腦出血患者血清中MMP-2和MMP-9含量升高，但MMP-9含量與腦出血患者水腫體積關系密切，MMP-2可能與出血后腦組織修復有關，密切監測腦出血患者血清MMP-9含量有利于動態觀察腦出血患者病情。臨床上可通過分析腦血腫體積和選擇手術時機作為預測腦出血患者預后的因素。

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The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage and the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage

YANGHongqing*,LUOYang.

*DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalofLaohekouCity,Hubei,Laohekou441800,China

Objective To investigate the role of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage,and to analyze the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage.Methods Fifty patients with cerebral hemorrhage were served as cerebral hemorrhage group,and 50 healthy subjects were served as control group. The levels of MMP-2 and MMP-9 in different time points after disease attack were detected by ELISA,meanwhile, patient’s cerebral hematoma and cerebral edema volume were observed, and neurologic impairment status was evaluated according to NIHSS score,moreover,the possible influencing factors on patient’s prognosis were analyzed.Results As compared with those in control group,the levels of MMP-2 and MMP-9 in cerebral hemorrhage group were significantly increased on 1d,3d,7d,14d after cerebral hemorrhage (P<0.05).ThelevelsofMMP-9on7d,14daftercerebralhemorrhagewerepositivelycorrelatedtocerebraledemavolume(r=0.079, 0.220,respectively,P<0.05).Moreoverthecerebraledemavolumeandsurgeryopportunitywerecloselycorrelatedtoshort-termprognosisofpatients(P<0.05),besides,surgeryopportunitywascloselyrelatedwithlong-termprognosisofpatients(P<0.05).Conclusion The over-expression of MMP-9 is closely related with the formation of edema after cerebral hemorrhage,and cerebral edema volume and surgery opportunity can be regarded as the indexes to predict the prognosis of patients with cerebral hemorrhage.

cerebral hemorrhage; matrix metalloproteinases; prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.013

441800 湖北省老河口市第一醫院神經內科(楊洪清),口腔科(羅飏)

羅飏，441800 湖北省老河口市第一醫院口腔科；

E-mail:hyjj12321@163.com

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A

1002-7386(2017)02-0211-03

2016-08-18)