D—二聚體對卵巢癌診斷價值的Meta分析

劉秋穎+沈迪

【摘要】 目的 采用Meta分析方法評價D-二聚體（D-D）對卵巢癌的診斷價值。方法 計算機檢索PubMed數據庫、萬方數據庫、中國知網數據庫、維普數據庫， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 收集關于D-D對卵巢癌診斷的相關研究文獻。由2位研究者根據納入與排除標準篩選文獻、提取資料， 應用Revman5.3版軟件使用QUADAS-2條目工具評價納入研究質量， 采用Meta-Disc 1.4版軟件進行Meta 分析。結果 10篇文獻符合納入標準入組本系統評價。Meta分析的結果顯示：D-D的合并診斷比值比為12.692[95%可信區間（CI）：6.817， 23.628]；受試者工作特征曲線（SROC）曲線下面積（AUC）為0.8541， Q指數為0.7851。亞組分析結果顯示療前檢測D-D組合并診斷比值比為27.541（95%可信區間：15.586， 48.666）；SROC AUC為AUC=0.9080；Q指數為0.8399。結論 療前D-D水平對卵巢癌具有較高的臨床診斷價值。

【關鍵詞】 D-二聚體；卵巢癌；診斷；Meta 分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.05.008

Meta-analysis of diagnostic value by D-dimer for ovarian cancer LIU Qiu-ying， SHEN Di. Department of Laboratory Medicine， Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

【Abstract】 Objective To evaluate diagnostic value by D-dimer （D-D） for ovarian cancer through Meta-analysis. Methods Research literature related to D-D in diagnosis of ovarian cancer during July 2006～July 2016 were collected from PubMed， Wanfang， CNKI and VIP databases by computer retrieval. Further literature screening and data extracting were made by 2 researchers in accordance with inclusion and exclusion criteria. QUADAS-2 entry tool in Revman5.3 software was applied to evaluate quality of included research， and Meta-Disc 1.4 software was used in Meta-analysis. Results There were 10 literature papers met inclusion criteria in evaluation. Meta-analysis showed ratio of D-D combined diagnosis as 12.692 [95%credibility interval （CI）： 6.817， 23.628]. Area under curve （AUC） of summary receiver operating characteristic （SROC） was 0.8541， and Q index was 0.7851. Subgroup analysis showed ratio of D-D combined diagnosis before treatment as 27.541 （95%credibility interval： 15.586， 48.666）， AUC of SROC as 0.9080， and Q index as 0.8399. Conclusion D-D level before treatment contains high value for clinical diagnosis of ovarian cancer.

【Key words】 D-dimer； Ovarian cancer； Diagnosis； Meta-analysis

卵巢癌在婦科腫瘤中的發病率居第3位， 但其致死率卻位居首位[1]， 并且具有發病發現晚、預后差的特點， 5年生存率低于30%。若可實現早發現、早治療， 5年生存率可高達70%～90%[2]。臨床公認的卵巢癌血清學最佳標志物是糖類抗原125（CA125）， 但由于CA125對卵巢癌診斷的特異性低而假陽性率高， 其在Ⅰ期上皮性卵巢癌患者中約有50%升高， 而在進展期卵巢癌患者中為75%～90%[3]， 因此限制了其診斷卵巢癌的臨床應用。近年研究發現， 惡性腫瘤患者常伴有不同程度的凝血功能異常， 而良性腫瘤這種改變不明顯[4]， D-二聚體是體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進的良好標志物， 其對卵巢癌的應用價值近年來也受到了重視。研究發現卵巢癌D-D水平增高， 且高D-D水平提示預后不良[5]， 但是， 卵巢癌患者D-D對卵巢癌的診斷價值的研究尚少， 結果不甚一致。本文旨在從循證醫學角度應用Meta來分析D-D診斷人卵巢癌的研究， 以評價其對卵巢癌的診斷價值。

1 資料與方法

1. 1 文獻檢索策略 檢索Pubmed、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫、中國知網數據庫， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 關于D-D對卵巢癌診斷價值的研究。采用主題詞與自由詞相結合的原則， 中文檢索詞為D-二聚體、卵巢癌、診斷、Meta分析等； 英文檢索詞為D-dimer， ovarian cancer， diagnostic test ， meta-analysis等。

1. 2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究組是卵巢癌患者且有明確的診斷標準；②對照組是健康婦女或卵巢良性腫瘤；③文獻中D-D的檢測方法和試劑來源明確；④研究結果中含有或可通過計算來獲得的四格表數據。排除標準：①無明確診斷金標準；②小樣本（<15例， 非原始研究） ③研究結果中未含有或不能通過計算可得四格表數據；④排除研究原發其他部位轉移到卵巢的腫瘤；⑤重復發表。

1. 3 資料提取與評價 由2位評價人員獨立進行數據提取和質量評價并對各自所得結果進行比對， 直接獲取或通過計算獲得四格表數據：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）和真陰性（TN）。用QUADAS-2作為質量評價工具來評價文獻的質量。

1. 4 統計學方法 用Meta-Disc1.4軟件和Review Manager 5.1軟件進行統計學處理， 檢驗水準α=0.1。Meta分析包括：①閾值效應分析；②異質性分析；③Meta回歸分析；④繪制SROC， 計算AUC及Q指數；⑤亞組分析。

2 結果

2. 1 納入文獻基本情況 初檢獲得文獻51篇， 根據納入和排除標準刪除明顯不符合標準的文獻后， 剩下10篇文獻[6-15]。見表1。

2. 2 文獻質量評估 采用Revman5.1軟件使用QUADAS-2條目對納入文獻進行質量評估。見圖1。

2. 3 統計學分析結果

2. 3. 1 異質性檢驗

2. 3. 1. 1 閾值效應檢驗 spearman相關系數r=0.407， P=0.243， 提示不存在明顯的閾值效應及其引起的異質性。

2. 3. 1. 2 非閾值效應檢驗 以診斷比數比探討非閾值引起的異質性， 每一研究的診斷比數比與合并診斷比數比并不沿同一直線分布， 同時Cochran-Q=40.47， P=0.0000， 表明存在非閾值效應引起的異質性。

2. 3. 2 Meta回歸 因上述結果證實研究間確實存在異質性， 用Meta分析探討異質性來源， 主要是與研究有關的復合變量（如對照組、年齡、檢測方法、檢測時間、臨床分期等）， 結果顯示明確療前D-D檢測組的精確性要比未明確療前D-D檢測組的精確性高3.15倍（RDOR=3.15， 95%Cl：0.89， 11.13， P=0.0692）， 提示研究間的異質性可能與樣本是否為療前檢測有關。

2. 3. 3 合并統計量

2. 3. 3. 1 擬合SROC曲線 AUC=0.8541；Q指數=0.7851；合并診斷比數比為12.692（95%可信區間：6.817， 23.628）， 提示D-D對卵巢癌的診斷有高度的準確性；但是合并診斷比數比（Heterogeneity chi-squared=40.47， P=0.000）合并靈敏度（Heterogeneity chi-squared=83.01， P=0.000）和合并特異度（Heterogeneity chi-squared=95.09， P=0.000）均提示有高度異質性。

2. 3. 3. 2 亞組分析 因Meta回歸結果顯示， 異質性產生的原因可能與是否為療前D-D檢測有關， 所以將明確為療前D-D檢測的文獻進行亞組分析， 擬合SROC曲線：AUC為0.9080；Q指數為0.8399；合并診斷比數比為27.541（95%可信區間：15.586， 48.666）， （Heterogeneity chi-squared=5.28， P=0.152）， 提示研究間不存在異質性， 所以采用固定效應模型合并， 診斷比數比結果。亞組分析結果顯示AUC值與Q指數均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測對卵巢癌診斷的準確性更高。

3 討論

卵巢癌因其發病隱匿， 早期癥狀不明顯， 大約有70%診時已是晚期， 且卵巢癌晚期的5 年生存率僅約30%， 而早期的5年生存率可達70%～90%。因此， 早期診斷卵巢癌對患者的預后非常重要。近年來越來越多的研究表明， 健康人群與良、惡性腫瘤患者之間D-D水平存在顯著差異， 惡性腫瘤患者D-D水平與惡性腫瘤的分期、轉移、臨床進展和預后密切相關[16]。但是， 國內外關于D-D對卵巢癌的診斷價值研究尚少。

本研究為D-D對卵巢癌診斷價值的Meta分析， 通過納入與排除標準， 共有10篇文獻入選， QUADAS-2評分結果顯示多數為高質量文章， 且均有明確或可通過計算得到的敏感度和特異度， 合并診斷比值比為12.692， 提示D-二聚體對卵巢癌的診斷有高度的準確性， 但靈敏度、特異度、合并診斷比值比均存在高度異質性， Meta分析結果顯示研究的異質性來源可能為是否明確為療前D-D檢測， 因此將明確為療前檢測的文章進行亞組分析， 亞組分析結果顯示合并診斷比值比為27.541， 且AUC值與Q指數均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測對卵巢癌診斷的準確性更高。

本文研究也存在局限性， 納入Meta分析的文獻僅為10篇， 原始研究的數量太少， 異質性大， 且影響了異質性分析， 結果不穩定；同時納入的文獻均為電子檢索， 并未進行手動搜索， 可能導致灰色文獻的缺失。

Meta分析結果顯示治療前D-D水平的測定對于卵巢癌的臨床診斷有較高的SROC AUC和Q指數， 可作為臨床輔助診斷卵巢癌的有效工具。

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