慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究進展

李紅 呂志強 梁瑞韻

慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究進展

李紅 呂志強 梁瑞韻

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一組呼吸道的慢性炎癥性疾病，發生于吸煙、有毒顆粒等吸入后，表現為進行性加重的不可逆性氣流受限。它是全球發病率最高的肺部疾病，至2020年將成為世界第三大致死病因[1]。大量證據表明慢阻肺是一種全身性疾病，其臨床表現除了肺部炎癥外，還涉及一系列的肺外表現，如心血管疾病、骨質疏松癥、肺癌、代謝綜合征、抑郁等，其中心血管疾病是慢阻肺患者最常見的致死原因。研究證實1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)每下降10%，則增加28%的心血管死亡風險和20%非致命心血管事件風險[2]。慢阻肺患者并發心血管疾病的風險明顯增加(OR 2.46，95%CI 2.02-3.0)，其中包括缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭、肺循環疾病及動脈血管疾病的風險較對照組高2至5倍[3]。而慢阻肺與心血管疾病之間的關聯，除了兩者的共同危險因素：年齡、性別、吸煙、遺傳易感性；還可能涉及多種機制參與其中。在這篇綜述中，我們探討慢阻肺合并心血管疾病的可能機制，并探索將來的治療方向。

慢阻肺與心血管疾病之間的可能機制

一、全身性炎癥

吸煙是慢阻肺最重要的危險因素，當呼吸道黏膜暴露于香煙或其他有害顆粒后，即引發呼吸道的炎癥反應，表現為小氣道管腔中炎性粘液的累積及管壁厚度增加，并伴有中性粒細胞增加，淋巴細胞和巨噬細胞等炎性細胞的增多，這種炎癥反應即使在戒煙后也一直持續存在。大量研究發現，除了肺部的炎癥，慢阻肺患者還普遍出現循環中炎癥標記物的明顯升高，如CRP, IL-6, IL-8, TNF-α、纖維蛋白原、白細胞計數等均明顯升高[4]，提示患者存在全身性的炎癥反應，而這種全身性炎癥反應，是來自肺部炎癥介質的“溢出”還是慢阻肺合并癥的一種全身性反應，現在尚未有定論。全身性炎癥反應參與慢阻肺的肺外表現，如骨骼肌功能障礙、骨質疏松癥等，尤其是增加患者的心血管疾病風險。在一個大型的隨訪研究[5]中發現，炎癥標志物CRP、Fbg、WBC升高的慢阻肺患者出現缺血性心臟病、心肌梗死、心臟衰竭、Ⅱ型糖尿病、肺癌、肺炎、肺栓塞、髖部骨折、抑郁癥等并發癥的風險明顯增加，其中多因素調整后心血管疾病相應的風險比分別為：缺血性心臟病2.19(95%CI：1.48-3.23)、心肌梗死2.32(95%CI 1.34-4.04)，心力衰竭2.63(95%CI 1.71-4.04)。全身性炎癥反應增加心血管疾病的發生，一個非常重要的途徑是促進動脈粥樣硬化的發展，這點目前已經得到公認。動脈粥樣硬化的過程啟始于炎癥所致的血管內皮細胞損傷，活化的T淋巴細胞和巨噬細胞刺激細胞因子的釋放，誘導內皮細胞粘附分子表達增加，指導循環中白細胞附壁并遷移至血管內膜；炎癥環境中單核/巨噬細胞清道夫受體表達增加，增加脂質的攝取促進泡沫細胞的發育；細胞因子如IL-1，IL-6，TNF-α還能促進粥樣斑塊的形成物質的沉積，共同推動脈粥樣硬化的發展。此外，還有研究發現，炎癥因子CRP可通過對一氧化氮復合酶抑制作用影響血管內皮功能；以及抑制纖溶酶原激活物的生成，損害內皮細胞的纖溶功能，進一步促進動脈粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成。

二、氧化應激

慢阻肺患者肺部氧化劑來源包括外源性的空氣污染、香煙煙霧中各種氧化顆粒，以及炎癥激活后中性粒細胞和巨噬細胞產生的內源性活性氧和氮(RONS)等。各種氧化劑在體內不斷聚積，和/或肺內抗氧化劑的不斷消耗、抗氧化酶活性降低，使肺內出現氧化-抗氧化防御系統的失衡，發生氧化應激從而導致組織損傷，這在慢阻肺的進展及其合并癥的發生和發展中起著關鍵作用。這種氧化-抗氧化失衡在AECOPD期尤為明顯，表現為總氧化狀態(TOS)、晚期氧化蛋白產物(AOPP)和丙二醛(MDA)等氧化產物的增加，總抗氧化狀態(TAS)水平、超氧化物歧化酶活性的顯著降低[6]。目前氧化應激的持續增高被認為是影響慢阻肺患者氣道和全身炎癥反應持續的主要因素，且氧化應激與肺部炎癥有著明確的相互促進關系[7]：氧化劑可減弱中性粒細胞的變形能力，通過激活組蛋白乙酰轉移酶解開染色質結構，促進多個炎癥基因的表達，以及激活核因子-κB和激活蛋白-1(AP-1)等胞內信號通路調節炎癥介質釋放，進一步放大炎癥反應，而募集、活化的中性粒細胞釋放ROS加重組織損傷。氧化修飾的核酸，蛋白質和脂類有助于疾病的發展，如氧化應激的增強除了可直接造成肺損傷或誘導各種細胞反應，還影響細胞外基質和血管的重塑，抗蛋白酶失活，細胞早衰，粘液分泌增加，激素抵抗增強，以及促進血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的發展，導致心肌細胞凋亡及心肌收縮力降低，影響左心室重構[8-9]。慢阻肺患者氧化應激的增強不僅是心血管疾病的獨立危險因素，還參與了慢阻肺其他并發癥的發展，如骨質疏松癥和抑郁癥等。

三、血管功能障礙

這是心血管疾病的發病率和死亡率的一個重要的機制，它先于動脈粥樣硬化斑塊的發展，包括血管內皮功能障礙和動脈硬化。慢阻肺患者的肺血管內皮功能障礙早已得到公認，近期亦有證據表明，血管內皮功能障礙可能存在于全身循環中。Parul Khare等通過外周血管閉塞后反應性充血的脈搏波形變化發現，在指端血管閉塞解除后的第一、第二和第三分鐘，慢阻肺患者脈搏波振幅(PWA)變化不明顯，且PWA的最大變化幅度和速率較對照組下降。脈搏波傳導時間(PTT)，在反應性充血的第三分鐘也較基線平均值降低，提示血管反應性下降[10]。另一方面，慢阻肺患者內皮依賴性和內皮非依賴性血管舒張功能也受損[11-12]，在慢阻肺穩定期患者中，血流介導的血管擴張(FMD)和氮介導的肱動脈擴張均較對照組降低，且FMD與氣流阻塞及肺氣腫的嚴重程度呈正相關。這種血管功能障礙的發生可能與全身性炎癥有關，這一點在體外實驗中得到支持，炎癥標志物CRP能明顯下調內皮型一氧化氮合酶，從而導致NO生物活性的下降[13]。另外，Ives等[14]發現，慢阻肺患者口服抗氧化劑后急性血管功能可恢復，抗氧化能力改善，表明氧化應激也可能參與調解慢阻肺患者的血管功能障礙。動脈血管硬化也是慢阻肺患者發生高血壓及心血管風險的重要因素。大量研究證實，慢阻肺患者的動脈硬化程度增加，中央動脈硬化的動脈脈搏波速度(PWV)明顯升高，尤其是在GOLD 3-4級的患者中[15]。在一項針對15877例對象主動脈僵硬度PWV與未來的臨床事件風險的關系的薈萃分析中發現，主動脈PWV每增加1m/s，總心血管事件、心血管死亡率風險和全因死亡率分別增加14%，15%，和15%[16]。動脈硬化的增高不僅與年齡、血壓、代謝性疾病等有關，在慢阻肺患者中，氣流限制、缺氧、全身性炎癥、氧化應激和高交感神經張力都參與了血管重塑和動脈硬化的進展[17]。此外，循環中內皮祖細胞(EPCs)降低，導致在肺和血管內皮細胞修復的失敗，也是慢阻肺患者血管功能異常的另一原因[18]。

四、血小板活化與凝血

慢阻肺患者的心血管疾病死亡率和動、靜脈血栓栓塞風險增加，部分源于循環中血小板的活化與凝血功能的改變。盡管一些對慢阻肺患者血小板活化的指標平均血小板體積(MPV)的研究結果存在分歧，但是近期的較多研究皆認為，香煙煙霧暴露后，慢阻肺患者血小板激活導致MPV水平增加，并在急性發作期血小板活化的進一步明顯增加，MPV在急性加重期和恢復期都與高敏C反應蛋白呈正相關，在恢復期與患者肺功能嚴重程度呈負相關，且與至少一個心血管疾病的共存相關[19-20]。慢阻肺患者血小板活化與凝血功能的增強，除了血小板的形狀變化如MPV的增高，還表現為血漿sP-選擇素表達升高，血小板-單核細胞聚集體增加，以及循環中組織因子促凝活性(TF-PCA)、凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)的基礎水平也明顯升高[21]。慢阻肺患者的血小板活化可能與全身炎癥反應、氧化應激相關，循環炎癥細胞激活和炎癥介質水平升高，以及缺氧，特別是在外周組織的缺氧，可能引發骨髓刺激或增加較小血小板的封存效應。這種血栓形成高風險和炎癥狀態有利于內皮細胞激活和粥樣硬化斑塊的形成，導致血管事件的風險增加。此外，慢阻肺患者的纖維蛋白凝塊的性質亦改變，其結構更致密，更耐溶解，而他汀類藥物正因為其抗炎和抗血栓形成的作用能有效改變纖維蛋白凝塊這一特性，常用于慢阻肺的管理[22]。

五、缺氧

慢阻肺患者均存在不同程度的缺氧，尤其是在重度慢阻肺患者以及慢阻肺急性加重期為著。在缺氧條件下，血管內膜巨噬細胞中泡沫細胞的生成增加，同時缺氧誘導轉錄因子HIF-1α出現過表達，增加巨噬細胞的脂質含量，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展。目前，缺氧已被證明從多個方面影響動脈粥樣硬化的發展，包括增強炎癥，氧化應激，上調細胞表面粘附分子和血流動力學應力改變等。動物試驗中發現[23]，大鼠心肌組織的脂質過氧化物酶水平增加，抗氧化超氧化物歧化酶水平降低，表明低氧環境下氧化應激增強。Sabit R等對20例穩定期的輕度慢阻肺患者隨機分組，分別接受醫用空氣或高氮含量氣體吸入，2小時后患者血凝血酶抗凝血酶復合物(TAT)、凝血酶原片段1+2及IL-6較對照組升高，這項研究證實短期缺氧能促進全身炎癥反應，同時增加凝血激活[24]。炎癥和氧化應激促進細胞粘附分子上調，炎癥細胞附著到光滑的內皮細胞表面，促進血栓的形成。一項來自愛丁堡的調查也發現[25]，健康男性受試者氧飽和度降低至80% 1小時，則出現心率增快、心臟指數增加及動脈反射波增強指數反應性降低，該研究表明，在健康人群經歷急性短期的缺氧后出現血流動力學應力改變，同理可以推測于慢阻肺病患者，經歷長時間缺氧可能促使其心血管疾病的發生。此外，缺氧也影響腎臟血循環，激活腎素-血管緊張素系統，增加外周血管收縮和氧化應激。

六、交感神經過度激活

交感神經系統的活性(SNS)也可能參與了慢阻肺患者心血管疾病的發生發展的過程，盡管該影響尚未得到廣泛的認識。慢阻肺患者交感神經過度激活，最直接的原因可能源于低氧對外周化學感受器敏感性的影響，以及神經體液機制的激活。早期已有研究通過檢測靜息心率、心率變異性、壓力反射敏感性、血兒茶酚胺水平等變化，發現慢阻肺患者交感神經活性升高。近期一項研究也發現慢阻肺患者的平均靜息心率較對照組增加，心率變異性降低；且靜息心率與患者氣流受限和疾病嚴重程度獨立相關[26]。交感神經過度興奮可促進左心室肥厚、動脈硬化、高血壓及動脈粥樣硬化性疾病的發生，其中動脈粥樣硬化性疾病的發生主要源于其對血管內皮功能的影響[27]。在正常生理條件下，內皮細胞釋放的舒張因子和交感神經末梢釋放的收縮因子共同作用于血管平滑肌細胞，以維持適當的血管張力。交感神經過度激活破壞該平衡，導致血管內皮功能障礙。不僅如此，SNS的過度激活，還可能會通過升高的兒茶酚氨誘發巨噬細胞進入血管腔，以及增加內皮細胞攝取低密度脂蛋白等方面，共同促進內皮細胞介導的動脈粥樣硬化的發展[28]。此外，交感神經過度興奮可導致心律失常的發生，盡管其機制目前尚未被完全了解，Zipes等[29]提出其中可能的機制是交感神經遞質的濃度增加，加劇心肌細胞電重構的空間異質性，出現心肌電活動的不穩定；以及交感神經過度活躍增強動脈收縮和血小板聚集，心肌細胞缺血影響其電活動。

七、蛋白酶/抗蛋白酶失衡

蛋白酶/抗蛋白酶在正常機體環境中維持于動態平衡，共同保證損傷組織的正常修復。目前一些研究認為蛋白酶/抗蛋白酶失衡，與炎癥和ROS的累積密切相關，煙霧暴露增加慢阻肺患者肺部炎癥，進而激活肺泡巨噬細胞和中性粒細胞釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、蛋白酶3、基質金屬蛋白酶(MMPs)、組織蛋白酶等。這些蛋白酶降解細胞外基質成分，彈性纖維和膠原蛋白，降解產物對炎性細胞的趨化作用進一步加重肺損傷[30-31]。蛋白酶的增多和/或抗蛋白酶的絕對或相對減少，不僅導致肺實質的破壞，促進肺氣腫的發展，還增加動脈壁彈性蛋白降解，加速動脈硬化的發生。大量研究已證實，基質金屬蛋白酶(尤其是MMP-2，MMP-9)，作為血管彈性蛋白降解的關鍵酶，在慢阻肺患者肺組織、肺泡巨噬細胞及循環中明顯升高。在最近的一項研究中[32]，盡管沒有找到彈性蛋白降解和肺氣腫嚴重程度之間的關聯證據，但是Rabinovich等發現慢阻肺合并心血管疾病患者的彈性蛋白降解產物血漿鎖鏈素(pDES)的水平較明顯升高，且與主動脈股動脈PWV相關，證實彈性蛋白的降解參與動脈硬化的發展。在另一個關于動脈僵硬度和彈性蛋白酶活性的較大隊列研究中也發現，單純性收縮期高血壓患者主動脈和肱動脈PWV、MMP-9、MMP-2、和血清彈性蛋白酶活性(SEA)均較對照組增加，且MMP-9水平主動脈和肱動脈PWV顯著線性正相關，即使在年輕健康對照組中，MMP-9和SEA也與主動脈PWV獨立相關，進一步表明彈性蛋白酶包括MMP-9可能參與動脈硬化和高血壓的發展過程[33]。

八、加速老化

細胞衰老不僅導致皮膚的皺縮和骨質疏松，還在肺氣腫方面起著決定性作用。既往研究發現，隨著老化的進展，健康人亦可發生肺功能的進行性下降、遠端肺組織的彈性降低，形成老年性肺氣腫表現，這或許可以解釋慢阻肺在65歲以上人群中發病率更高的原因。端粒長度隨細胞周期而縮短，達到一個臨界值，則出現細胞衰老凋亡，故端粒的長度是生物生理年齡的良好反映。不少臨床研究發現，不論年齡、性別、吸煙史、BMI及肺功能情況，慢阻肺患者的循環白細胞端粒長度明顯縮短[34]。在最近的一項薈萃分析[35]中也觀察到，端粒長度與慢阻肺患者的肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC呈正相關，證實細胞的加速老化參與了慢阻肺的發展。除了循環白細胞，在動脈粥樣硬化斑塊血管內皮細胞中也檢測到端粒長度的縮短，而一些觀點則認為內皮細胞本身的增殖極低，其根本上來源于造血干細胞(HSC)內端粒的縮短。全身性炎癥和氧化應激所致血管內皮細胞受損后，內皮祖細胞即從造血干細胞(HSC)中分化，遷移至血管損傷部位進行修復，故HSC端粒的縮短反映了內皮祖細胞儲備的修復能力下降[36]。血管內皮細胞損傷與祖細胞修復能力之間的失衡，共同促進了血管內皮細胞功能障礙的發生，導致動脈硬化的進展。因此，細胞的加速老化也參與了慢阻肺患者心血管風險的發生。

治療干預的影響

慢阻肺本身作為心血管疾病的危險因素，早期治療干預慢阻肺，對于減少并發癥的發生至關重要。吸入性糖皮質激素(ICS)，作為慢阻肺疾病治療常規方式，能減少慢阻肺的急性發作頻率，且使用ICS能降低65歲以上的患者在慢阻肺急性發作入院后90天內的死亡率，尤其是心血管疾病的死亡率[37]。β受體激動劑，因其潛在的心血管興奮作用，既往被慎用于慢阻肺合并心血管疾病的患者，而近些年來的眾多研究發現，高選擇性的β2受體激動劑是十分安全的。Wilchesky等[38]通過一個大型的隊列研究中發現，使用短效(RR，1.27；95% CI，1.03-1.57)或長效(RR，1.47；95% CI，1.01-2.15)的β激動劑均會輕度增加慢阻肺患者心律失常的發生，尤其是新近使用該類藥物。而TORCH試驗[39]中，不同組患者分別接受安慰劑、沙美特羅、氟替卡松或兩者聯合治療3年，結果發現他們的心血管不良事件發生率分別為24.2%，22.7%、24.3%、20.8% 。這些數據表明，單獨使用沙美特羅或聯合使用沙美特羅加氟替卡松，均不增加患者的心血管事件風險。抗膽堿能受體阻滯劑，尤其是噻托溴銨的使用對心血管方面的安全性，在之前的多項研究中存有一些爭議。在一個大型的隨機對照雙盲試驗UPLIFT[40]中發現，使用噻托溴銨粉吸入劑的患者心肌梗死風險(HR 0.71,0.52-0.99)和心源性死亡率(HR 0.86,0.75-0.99)明顯降低，認為慢阻肺患者使用噻托溴銨是可以從中獲益的。然而，另一個薈萃分析[41]卻發現，吸入噻托溴銨氣霧劑將增加慢阻肺患者52%的致死風險，且死亡率隨噻托溴銨吸入劑量的增加而增加。為明確上述結論的相反是否源于所用藥物劑型的不同，遂進行的隨機對照試驗TIOSPIR[42]對這兩者進行了比較，發現兩者的致死風險并無明顯區別，總的來說，噻托溴銨對于慢阻肺患者是安全的。

針對慢阻肺患者合并心血管疾病的治療原則，2016 年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議：慢阻肺診斷、治療與預防全球策略》中明確提出：在慢阻肺患者合并缺血性心臟病、心衰、房顫、高血壓等心血管合并癥時，這些合并癥的治療需按照各自的治療指南進行，慢阻肺患者無需其他特別的處理，在藥物選擇時，選擇性的β1受體阻滯劑是非常安全的，即使對于嚴重的慢阻肺患者來說，也是利大于弊的。另一方面，合并心血管疾病的慢阻肺患者在慢阻肺治療方面也無需區別于無合并癥的患者，盡管沒有大型的長期隨訪研究支持，不少臨床經驗仍建議在治療合并心血管疾病的慢阻肺患者時，應避免使用大劑量的β2受體激動劑，在應用β受體激動劑時也應密切關注患者的病情，尤其是在嚴重心衰的患者中。不過，GOLD指南也表明，這一治療原則主要用于管理慢阻肺患者及穩定的合并癥患者，可能并不適用于所有合并癥及所有病人。

小 結

慢阻肺與心血管合并癥之間的聯系涉及全身性炎癥、氧化應激、缺氧、血小板功能改變、血管功能障礙、交感神經過度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多種機制的參與，它們彼此之間的關系也錯綜復雜。目前尚需要大量的前瞻性干預研究，來協助明確各種機制的因果關聯及在疾病發病過程中所占的比重，以便針對性作出臨床治療決策，降低慢阻肺患者的心血管疾病發病率及死亡率，顯著改善患者預后。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.043

青年科學基金項目(No 81000015)

510000 廣東 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫院呼吸內科

梁瑞韻，E-mail:viennaliang@126.com

2016-08-11]