口腔菌群與消化道腫瘤相關性的研究進展

陳 蕾，陸蔭英，程家敏，焦韋蓉，顏 麗，李雅彬

·專題綜述·

口腔菌群與消化道腫瘤相關性的研究進展

陳 蕾，陸蔭英，程家敏，焦韋蓉，顏 麗，李雅彬

口腔是全身寄居微生物密度最高，種類最多的部位之一。口腔幽門螺桿菌與胃部腫瘤關系的研究引發了對口腔微生物與腫瘤之間關系的研究熱潮。本文從消化道腫瘤影響口腔菌群的組成，以及口腔菌群影響消化道腫瘤的發生與發展兩個方面對口腔菌群與消化道腫瘤之間的關系進行綜述，為口腔菌群與消化道腫瘤關系的進一步研究提供參考，并對相關研究在臨床工作中的應用前景進行闡述，為消化道腫瘤的早期檢測，早期預防及臨床治療提供新思路。

口腔菌群；消化道腫瘤；胃癌；胰腺癌；結直腸癌

在腫瘤的流行病學研究中，部分危險因素已經較為明確，包括：年齡，遺傳因素，飲食，煙草的使用，慢性病毒感染等[1]。針對這些危險因素的相關研究很多，但微生物對腫瘤發生與發展的影響卻常被忽略。直到19世紀末，研究人員才發現微生物是一些重大疾病的病因。通過控制微生物的感染及傳播，有些疾病的治療取得了重大進展[2]。20世紀90年代，在進行針對胃部腫瘤發病因素的研究時發現，幽門螺桿菌是引起胃部腫瘤的病原因子[3]。至此，開辟了腫瘤危險因素研究的新方向——微生物與腫瘤發生發展的關系。目前，越來越多的證據支持特定微生物與全身腫瘤之間的聯系。Allavena等[4]證實，有20%的惡性腫瘤與微生物感染有關。口腔是全身寄居微生物密度最高，種類最多的部位之一。因此，口腔微生物群落與全身腫瘤之間也可能存在密切關系。

定植于口腔的微生物包括細菌、真菌、病毒等，主要以細菌為主。細菌引起人類的感染涉及各個學科，隨著研究與探索，與人類相關的細菌種類也在不斷拓寬[5]。目前，已知人類口腔中存在700余種細菌，其中獲得純培養的有250多種[6]。口腔中的細菌并不只是固定在口腔內，還能夠移行至全身其他部位引起感染與局部炎癥反應[7]。通常，口腔菌群與宿主之間處于平衡狀態，但是一些特定菌種（如牙齦卟啉單胞菌）能夠破壞這種平衡，繼而口腔菌群中機會致病菌產生致病性，引起免疫失調，影響全身健康[1]。本文主要介紹研究較多的3種消化道腫瘤（胃部腫瘤、胰腺癌、結直腸癌）與口腔菌群之間的相關性，闡述了消化道腫瘤對口腔菌群的影響及口腔菌群對消化道腫瘤發生發展可能的影響機制，為口腔微生物與消化道腫瘤關系的進一步研究提供參考；對相關研究在臨床工作中的應用前景進行闡述，為腫瘤的早期檢測、早期預防及臨床治療提供新思路。

1 消化道腫瘤引起口腔菌群的變化

腫瘤患者全身免疫力低，對各種感染的防御和損傷的修復能力減弱，口腔局部防御力降低，導致其口腔固有菌群及過路菌更容易黏附于黏膜表面，各種致病菌及機會致病菌大量增殖，使口腔微生態平衡遭到破壞，口腔菌群多樣性出現潛在變化。Hu等[8]發現，胃癌患者口腔中奈瑟菌和嗜血桿菌的比例較健康者明顯下降。Farrell等[9]對比胰腺癌患者及健康對照者口腔內菌群的變化發現，胰腺癌患者有31種細菌群落增加，25種細菌群落減少。胰腺癌患者的唾液中長奈瑟菌和緩癥鏈球菌的比例較健康對照者顯著降低。董艷玲等[10]發現結直腸癌患者口腔中具核梭桿菌感染率及具核梭桿菌DNA含量均高于健康對照者。

研究口腔菌群的特定變化對腫瘤危險人群篩查及腫瘤的早期檢測具有重大意義。Mager等[11]發現，口腔鱗狀細胞癌患者唾液中的牙齦二氧化碳噬纖維菌、產黑色素普雷沃菌、緩癥鏈球菌含量明顯增加，將這3種細菌作為診斷標志物，可以確診約80%的口腔鱗狀細胞癌。消化道腫瘤患者的口腔菌群變化具有特異性，因此，檢測口腔菌群種類及數量的變化能夠成為篩查消化道腫瘤的潛在方法。

2 口腔菌群影響消化道腫瘤的發生與發展

2.1 口腔幽門螺桿菌影響胃癌的發生與發展

2.1.1 口腔是胃幽門螺桿菌的重要貯存庫 幽門螺桿菌是革蘭陰性微需氧的螺旋桿狀細菌，主要定植于胃部，也是目前所知惟一能從人的胃中分離培養出來的微生物[12]。在口腔中，唾液、牙菌斑、牙周袋、口腔潰瘍、口腔腫瘤、舌體、口咽部碎屑等中均能檢測出幽門螺桿菌。Majmudar等[13]在40名健康志愿者的牙斑中全部分離得到幽門螺桿菌。危由春等[14]通過對50例胃炎患者胃黏膜幽門螺桿菌與患者磨牙齦下菌斑進行快速尿素酶、PCR及細菌培養后發現，2組標本間差異無統計學意義。Gao等[15]檢測了96名慢性胃炎患者的口腔菌斑發現幽門螺桿菌的檢出率為82.3%。上述研究表明口腔是幽門螺桿菌的重要貯存庫，對胃部幽門螺桿菌感染有著重大影響。

2.1.2 幽門螺桿菌促進胃癌的發生與發展 Wang等[16]發現胃癌組織中幽門螺桿菌感染率為17.5%～86.2%。李一鑫等[17]發現，胃癌患者癌組織中幽門螺桿菌感染量顯著高于癌旁組織。這些研究間接證實了幽門螺桿菌感染可以促進胃癌的發生。幽門螺桿菌持續感染可能誘發慢性胃炎和萎縮性胃炎，導致胃黏膜細胞損傷，使其產生癌癥轉換[18]。同時，幽門螺桿菌可以引起ARID1A基因的失活，促進胃癌的發展[19]。因此，對幽門螺桿菌的深入研究，對胃癌的預防和治療有著重要意義。

2.2 口腔菌群影響胰腺癌的發生與發展

2.2.1 口腔菌群是胰腺癌的可能致病因素 Raderer等[20]進行流行病學調查發現，幽門螺桿菌與胰腺癌之間有著正向關聯，這與Stolzenberg-Solomon[21]的結論一致。Trikudanathan等[22]發現幽門螺桿菌血清陽性的患者患胰腺癌的風險會增加38%（OR=1.38，95% CI：1.08～1.75），這提示幽門螺桿菌可能在胰腺癌的發生發展中起作用。Michaud等[23]對51 529名美國男性進行健康調查，在隨訪的16年內有216例胰腺癌發病。在排除年齡、吸煙、糖尿病、身體質量指數和飲食因素后發現，患有牙周病的男性發生胰腺癌的風險比未患牙周病者高64%，與美國國家健康與營養調查的調查結果相符[24]。在牙周病患者的口腔中，牙齦卟啉單胞菌的豐度明顯上升[25]。Michaud等[26]發現具有高水平牙齦卟啉單胞菌致病株抗體的人群患胰腺癌的風險比正常人群高2倍。因此，胰腺癌也可能與牙齦卟啉單胞菌有關。

2.2.2 幽門螺桿菌影響胰腺癌的可能機制 胰腺癌與胃潰瘍呈正相關[27]。幽門螺桿菌能夠引起胃潰瘍，胃潰瘍會導致患者產酸較低，個體亞硝胺水平升高，因此可能導致胰腺癌風險的增加[28]。同時，胃潰瘍引起的低酸度還能夠允許其他細菌的定植，為口腔細菌移動到消化道提供機會。

2.2.3 牙齦卟啉單胞菌影響胰腺癌的可能機制 在動物模型中，無論是體內或體外實驗，牙齦卟啉單胞菌都顯示出能夠逃避宿主免疫激活的能力[29-30]。牙齦卟啉單胞菌能夠通過配體與Toll樣受體2、4結合，活化NF-κB通路，誘導腫瘤壞死因子、IL-1α、IL-6、IL-8等細胞因子的表達，形成炎癥微環境，從而促進腫瘤發生和發展[31]。

2.3 具核梭桿菌影響結直腸癌的發生與發展

2.3.1 具核梭桿菌是結直腸癌發生的潛在生物標志物 具核梭桿菌是革蘭陰性專性厭氧菌，已有多個研究在結直腸癌組織中分離出具核梭桿菌[32-34]。具核梭桿菌在結直腸癌組織中呈現富集現象[35]。McCoy等[36]發現具核梭桿菌豐度高的患者患結直腸癌的風險高（OR=3.66，95% CI：1.37～9.74）。以上研究結果表明，具核梭桿菌是結直腸癌發生的潛在生物標志物。

2.3.2 口腔具核梭桿菌可轉移至結直腸 2010年，Han等[37]發現具核梭桿菌可由母親口腔中轉移到胎兒組織中，造成胎兒死亡。這提示口腔中的具核梭桿菌能夠轉移到身體其他部位。Flynn等[38]發現，在結直腸癌患者中，其結腸黏膜的生物膜成分與其牙周生物膜成分具有一致性。然而，結直腸癌患者糞便中并未檢測到具核梭桿菌，其僅在癌癥及癌旁組織中富集。因此，Han等[7]認為具核梭桿菌并非經消化道由口腔向結直腸移動。其移動的具體機制暫不明確，可能是通過短暫性菌血癥進入血液循環，隨之轉移至結直腸[39]。

2.3.3 具核梭桿菌影響結直腸癌的機制 具核梭桿菌可直接作用于宿主細胞[40]，通過FadA黏附到正常細胞以及癌性上皮細胞的E-鈣粘蛋白上，激活β-catenin調控的轉錄通路，導致癌癥標記基因表達增多從而促進癌癥的發生[41]。也可介導非侵入性細菌（如鏈球菌屬和彎曲桿菌屬等）進入細胞，導致局部微環境炎癥的發生，間接促進腫瘤的發生與發展[42]。

3 應用前景

3.1 通過研究口腔菌群變化對腫瘤進行早期監測 2015年2月4日，《CA：臨床醫師癌癥雜志》在線公布了全球癌癥統計數據。與發達國家相比，發展中國家的癌癥患者往往是在癌癥后期才被診斷出來[43]，此時已經沒有手術適應癥，只能選擇放化療或姑息治療，嚴重影響患者生存質量。腫瘤患者口腔微生物群落的特異性改變，在腫瘤診斷方面具有重要的價值。Zhang等[44]通過檢測唾液轉錄組生物標志物的表達及轉錄，發現結合4種mRNA生物標志物（KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1）的Logistic回歸模型可以區分胰腺癌患者和非癌癥受試者（AUC為0.971，靈敏度為90.0%，特異度為95.0%）。

通過類似前瞻性隊列研究進一步明確消化道腫瘤相應的口腔特定菌群或生物標志物的變化，最終將有望把口腔菌群基礎研究轉化為預測消化道腫瘤發生風險的新技術，為患者提供個性化早期風險預警服務。

3.2 輔助消化道腫瘤的預防及臨床治療

3.2.1 控制口腔內幽門螺桿菌能夠輔助預防胃部腫瘤 目前最常采用的根除胃部幽門螺桿菌的治療方法為常規三聯療法，即質子泵抑制劑聯用2種抗生素，但治療效果反復，復發率較高。使用藥物聯合牙周基礎治療控制口腔內幽門螺桿菌，能夠降低胃幽門螺桿菌感染的復發率，輔助根治胃部幽門螺桿菌感染。伴有慢性牙周炎的胃幽門螺桿菌感染患者在進行全身藥物治療后，再聯合牙周基礎治療可提高胃幽門螺桿菌的根除率[45-46]。Bouziane等[47]對牙周治療影響胃幽門螺桿菌根除率方面的研究進行了meta分析，發現牙周治療的確能夠降低胃幽門螺桿菌感染的復發率。以上研究表明，通過控制口腔內幽門螺桿菌能夠控制胃內幽門螺桿菌感染，對胃部腫瘤的早期預防有著重要意義。由此推測，控制口腔內特定菌群的感染，對消化道腫瘤的早期預防可能具有重要意義。

3.2.2 為消化道腫瘤的治療提供新靶點 在明確口腔菌群影響腫瘤發生發展的機制后，通過清除特定細菌或針對其作用的特定細胞黏附位點、抑制性免疫受體、細胞通路、細胞因子等進行靶向治療，從而達到對消化道腫瘤進行治療的目的。

綜上所述，口腔菌群與消化道腫瘤的發生發展有著密切的關系，對二者關系的研究將對消化道腫瘤的預防、診斷、治療等方面起到積極的推進作用。

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（2017-04-14收稿 2017-05-19修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Advance on the correlation between oral bacteria and gastrointestinal cancer

CHEN Lei, LU Yin-ying, CHENG Jia-min, JIAO Wei-rong, YAN Li, LI Ya-bin*
Stomatology Department, 302 Military Hospital of China, Bejing 100039, China *Corresponding author, E-mail:13701056235@163.com

The oral cavity is one of body site that contains the highest density and most kinds of microorganisms in the body. There has been a research boom of association between oral microorganisms and cancers since Helicobacter Pylori is recognized as a definite cause of gastric cancer. In this paper, we review the interrelation of gastrointestinal cancer and oral bacteria through the interpretation of how gastrointestinal cancer affects oral bacterial component and how oral bacteria influence the development of gastrointestinal cancer. It can provide new ideas for early detection, early prevention and clinical intervention of gastrointestinal cancer.

oral bacteria; gastrointestinal cancer; gastric cancer; pancreatic cancer; colorectal cancer

R781；R735

A

1007-8134(2017)03-0148-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.006

國家自然科學基金項目 （81672467）

100039 北京，解放軍第三〇二醫院口腔科（陳蕾、焦韋蓉、顏麗、李雅彬）；肝臟腫瘤診療與研究中心一科（陸蔭英、程家敏）

李雅彬，E-mail： 13701056235@163.com